[发明专利]用于产生粘膜免疫的口服疫苗

说明书

优先权要求

此PCT国际专利申请要求2008年10月8日提交的题目为“免疫原性组合物”的美国临时专利申请No：61/195,631的优先权，其发明人为FrankE.Aldwell和Kenneth W.Beagley，以及要求2008年10月10日提交的题目为“用于免疫原性应答的佐剂”的美国临时专利申请No：61/295,882的优先权，其发明人为Frank E.Aldwell和Kenneth W.Beagley。这两个申请均完全援引加入本文。

发明领域

本发明一般性地涉及适合储存、施用及改善疫苗中使用的抗原或免疫原的免疫原性的组合物。特别地，本发明涉及用于改善对细菌抗原的免疫应答的基于脂质的佐剂或者载体。更特别地，本发明涉及具有特定的脂质成分的基于脂质的佐剂或者载体，以及其用于提供对衣原体(Chlamydia)和螺杆菌(Helicobacter)引起的感染改善了的免疫应答的用途。

背景

大量感染性病原体侵入粘膜表面导致感染和疾病。全世界影响人类和动物群体的两种重要粘膜病原体是衣原体和螺杆菌。世界卫生组织(WHO)估计在1999年全世界有9千2百万个衣原体生殖器感染新病例，并且感染的发病率在发达国家和发展中国家均持续增加(KW，Timms P.Journal ofReproductive Immunology 2000；48(1)：47-68)。螺杆菌据信感染全世界50％的人群，在一些发展中国家比率超过90％(Del Giudice，G.，et al.，Annu RevImmunol，2001.19：p.523-63；Frenck，R.W.，Jr.and J.Clemens，Microbes Infect，2003.5(8)：p.705-13)。

衣原体

衣原体属的成员引起许多伴有严重并发症的眼部、生殖器和呼吸道疾病，如致盲性沙眼、盆腔炎性疾病、异位妊娠和输卵管因素不孕、间质性肺炎，以及可包括动脉粥样硬化、多发性硬化、成年型哮喘(adult-onsetasthma)和阿尔茨海默病在内的慢性疾病，。

沙眼衣原体(Chlamydia trachomati)和肺炎衣原体(C.pneumoniae)感染各种粘膜表面，引起许多疾病，包括盆腔炎性疾病(PID)、不育、致盲的沙眼、呼吸道疾病、动脉粥样硬化和哮喘加剧(Faal，N.，et al.，PLoS Med，2006.3(8)：p.e266；Mabey，D.and R.Peeling，Sexually transmitted infections，2002.78(2)：p.90-2；Hansbro，P.M.，et al.，Pharmacol Ther，2004.101(3)：p.193-210；Horvat，J.，et al.，Am J Respir Crit Care Med，2007)。

衣原体科的生物体是专性细胞内细菌。它们缺乏几种代谢和生物合成途径并依赖于宿主细胞的中间体，包括ATP。衣原体以两个阶段存在：(1)称为原体(elementary body)的感染性颗粒，及(2)称为网状体(reticulate body)的细胞质内的繁殖形式。通常感染人类的有三种已描述的衣原体种。沙眼衣原体引起眼病沙眼及性传播感染，衣原体。鹦鹉热衣原体(C.psittaci)引起鹦鹉热，肺炎衣原体导致某形式的肺炎。另外，小鼠易感于鼠型沙眼衣原体(C.muridarum)，其引起小鼠的生殖道感染。前二个种含有许多基于细胞壁和外膜蛋白中的差异的血清变型。肺炎衣原体含有一个血清变型—TWAR生物体。

衣原体具有可促进附着于细胞的血凝素。细胞介导的免疫应答很大程度上是炎症期间组织损伤的成因，尽管已描述了一种内毒素样毒素。

大多数人类和动物病原体包括衣原体均通过粘膜表面而发起感染。类似地，衣原体生殖道感染可发生自粘膜表面的感染。因此，针对这种病原体的保护性免疫可需要诱导强粘膜免疫应答。尽管明显需要疫苗以针对经粘膜部位的感染提供保护，但是目前使用的疫苗是通过真皮内或皮下注射而给予的。然而，在肠胃外免疫后的粘膜免疫应答通常是弱的。