[发明专利]1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体拮抗剂及其使用方法

说明书

相互参引

本申请要求享受2008年8月12日提交的序列号为61/088,217的美国临时专利申请的优先权，该申请的全部内容特此以具体引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本发明总体而言涉及一些取代的苯甲酰胺及其作为拮抗剂的用途，例如作为1-磷酸鞘胺醇受体的拮抗剂的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物和药物组合物用于治疗与1-磷酸鞘胺醇受体调节相关的病症的用途。

背景技术

鞘胺醇是具有下述通式所示的化学结构的化合物，其中Y¹为氢。已知在活体中，包括神经系统中细胞的细胞膜表面上，广泛分布有多种具有鞘胺醇成分的鞘脂。

鞘脂是活体内起重要作用的脂质之一。特定鞘脂在体内累积会引起一种被称为脂沉积症的疾病。存在于细胞膜上的鞘脂的功能是调节细胞生长、参与细胞的发育和分化、在神经内起作用、参与细胞的感染和恶性化等。鞘脂的很多生理作用有待揭示。目前已指出一种鞘脂衍生物即神经酰胺可能在细胞信号转导机制中起重要作用，并且关于它对细胞凋亡和细胞周期的作用的研究已有报道。

1-磷酸鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，其源自于从新合成的或作为(动物细胞中)鞘脂循环的一部分的神经酰胺。它还出现在昆虫、酵母和植物中。

作为酶，神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘胺醇，鞘胺醇由鞘胺醇激酶——一种在胞质溶胶和内质网中普遍存在的酶——磷酸化而形成1-磷酸鞘氨醇。逆反应也可通过鞘胺醇磷酸酶的作用而进行，这些酶共同作用控制代谢物的细胞浓度，其浓度始终较低。在血浆中，这种浓度可达到0.2至0.9μM，并且发现所述代谢物与脂蛋白有关，特别是HDL。还应注意1-磷酸鞘胺醇的形成是鞘氨基醇碱(sphingoid base)分解代谢的关键步骤。

像它的前体一样，1-磷酸鞘氨醇是一种强效的信号分子，它可能特有地在胞内和胞间均起作用，但与神经酰胺和鞘胺醇的功能大不相同。这些不同的鞘脂类代谢物之间的平衡对健康可能非常重要。例如，在细胞内，1-磷酸鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)，而抑制与其相反的细胞死亡(凋亡)。在胞内，1-磷酸鞘氨醇还响应于多种胞外刺激而起到调节钙代谢和细胞生长的作用。目前的观点看来认为细胞内1-磷酸鞘氨醇与神经酰胺和/或鞘胺醇水平之间的平衡对其生存能力至关重要。同与其具有某些结构相似性的溶血磷脂、特别是溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇通过与细胞表面上5种特异性G蛋白偶联受体的相互作用而发挥其多种胞外作用。这些对于新血管生长、血管成熟、心脏发育和免疫以及对细胞的定向运动都是重要的。

1-磷酸鞘氨醇以较高浓度储存在缺少负责对其分解代谢的酶的人血小板中，并在受到生理刺激物(例如生长因子、细胞活素以及受体激动剂和抗原)的活化之后释放进入血流。它还对血小板聚集和血栓形成有重要作用并且可使心血管疾病恶化。另一方面，所述代谢物在高密度脂蛋白(HDL)中较高的浓度可能对动脉粥样化形成有有益影响。例如，近来认为，1-磷酸鞘氨醇与其他溶血脂质(lysolipid)(例如鞘胺醇磷酸胆碱(sphingosylphosphorylcholine)和溶血硫苷脂(lysosulfatide))一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样化形成信号分子一氧化氮而带来有益的HDL临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇是某些类型癌症的标志，并且有证据表明它对细胞分裂或增殖的作用可能对癌症的发展具有影响。这些是目前在医学研究者当中引起极大关注的话题，对1-磷酸鞘氨醇代谢进行治疗性介入的可能性也在积极研究当中。

真菌和植物具有鞘脂，这些生物所含的主要鞘胺醇具有下式。已悉知这些脂质对真菌和植物的细胞生长具有重要作用，但是所述作用的详细情况还有待研究。

最近已悉知鞘脂衍生物及其相关化合物通过抑制或刺激代谢途径表现出各种生物活性。这些化合物包括蛋白激酶C抑制剂、凋亡诱导剂、免疫抑制性化合物和抗真菌化合物等。预期具有这些生物活性的物质可用于多种疾病。

鞘胺醇的衍生物已在多种专利中制备。例如，参见美国专利4,952,683、5,110,987、6,235,912 B1和6,239,297 B1。

同样，与某些鞘胺醇衍生物类似但未被报道为鞘脂受体配体的化合物在多种专利和公开的专利申请中有报道。参见例如美国专利5,294,722、5,102,901、5,403,851和5,580,878以及美国专利申请公布文本U.S.2003/0125371 A2。

发明内容