[发明专利]制备奈比洛尔的方法

说明书

本发明涉及一种制备奈比洛尔的方法，更具体地，涉及下式化合物的去苄基的改善方法，

用于制备高纯度的奈比洛尔。

奈比洛尔(下文称NBV)是等量的式(IA)的[2S[2R^*[R[R^*]]]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-色满-2-甲醇](下文称d-NBV)

及其式(IB)的[2R[2S^*[S[S^*]]]]对映体(下文称/-NBV)的混合物。

奈比洛尔的特征在于其肾上腺素β-阻断性质，可以用于治疗原发性高血压。它具有碱性，通过用适当的酸处理可以转化为其加成盐。盐酸加成盐是市售的产品。

现有技术中已知，合成α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[色满-2-甲醇]分子结构对于技术人员是一种挑战，因为其4个不对称碳原子产生了16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。从奈比洛尔结构中对称的存在显然可以看出，可以产生总共10种立体异构体。

文献报道制备奈比洛尔的几种方法。

专利EP 145067(Janssen Pharmaceutica NV)描述了一种制备NBV的方法，其包括合成色满环氧化物衍生物的非对映体混合物。

所述环氧化物衍生物代表了该方法的关键中间体，其适合结合而得到下式的化合物：

其中R₁是氢、C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-12烷基羰基或芳基羰基。

该专利说明书报告了，根据本领域已知的氢解方法，其中R₁是苯甲基的式I的化合物可以转化为其中R₁是氢的式I的化合物。具体地，在实施例23中，用2份碳载钯(10％)将3份化合物(A⁺A⁺)α，α’-[[(苯甲基)亚氨基]-二(亚甲基)]二[3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]和120份甲醇的混合物在大气压和室温下氢化。

专利EP 334429(Janssen Pharmaceutica NV)描述了基本上与上述专利所报道的相同的合成方法，具体涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。

在这种情况下，描述了在适当溶剂中通过催化氢化方法例如载于碳上的钯或铂来实现胺基去保护。在实施例3中，用2份碳载钯(10％)将3.5份的苄基衍生物和250份的2-甲氧基乙醇的混合物在大气压和室温下氢化。

国际专利申请WO 2008/010022(Cimex Pharma AG and University of Zurich)，WO 2006/025070(Torrent Pharmaceutical Ltd)，WO2006/016376(Hetero Drugs  Ltd.)和WO 2004/041805(EgisGyogyszergyar RT)描述了制备外消旋形式和/或其纯净对映体的NBV的可替代方法，其中通过现有技术的催化氢化来提供去苄基方法。基本上，通过催化剂(Pd/C)存在下的经典氢化来除去苄基。

相同申请人名称的共待决的国际专利申请WO 2008/064827描述了一种制备奈比洛尔的方法，具体地，描述了一种由2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-carbaldehyde和格氏试剂开始制备d-奈比洛尔及其对映体1-奈比洛尔或其盐的方法。步骤j/u描述了根据已知技术，优选通过催化氢化将奈比洛尔的N-苄基衍生物(式Xa或Xb)去保护。该专利申请还提供了在催化氢化转移还原的条件下，通过使用可替代的来源例如甲酸、甲酸铵、磷酸、环己烯和环己二烯可以原位产生分子氢。所述相同专利申请的实施例10描述了通过在Pd/C(10％重量)和甲醇存在下用甲酸铵处理，由相应的[2S，R，2’R，α’R]-α，α’-[亚氨基二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的N-苄基衍生物制备甲酸盐形式的[2S，R，2’R，α’R]-α，α’-[亚氨基二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]。