[发明专利]治疗慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法

说明书

背景技术。

发明领域

本发明涉及治疗患有慢性阻塞性肺病(COPD)、严重哮喘、甾族化合物依赖性哮喘、吸烟者或经受被动吸烟的患者中的哮喘、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、肺部高动脉压(PAH)及其它类似肺疾病的患者的方法，该方法提供包含雾化甲基黄嘌呤和局部甾族化合物(topical steroid)的组合物的吸入气溶胶。按照特异性治疗方案，将吸入气溶胶给予到患者的传导和中心气道中，包括给予包含甲基黄嘌呤/甾族化合物组合物或甲基黄嘌呤前体药物/甾族化合物组合物的气溶胶，其中该气溶胶具有预定的质量中位数气动粒径(MMAD)的颗粒，大小在3和8μm之间，使用包括喷口或超声雾化器、压缩机、电子控制装置和雾化方案的雾化系统，利用超压主要递送至传导和中心肺部。雾化器与气流控制结合，并用超压给予气溶胶。该方法导致甲基黄嘌呤/甾族化合物组合物的选择性和靶向地沉积到中心和传导气道中。递送治疗有效量的药物组合物是以快速和有效的方式实现的。该方法在患有COPD和其它肺疾病的患者中显著地改善了临床症状，同时消除或极大地降低了次级副作用。

背景和相关公开

对许多受感染的人来说，肺疾病存在严重的问题。对于这些疾病可获得的治疗包括给予甾族化合物。用甾族化合物治疗通常出现问题，因为它们常常导致不合乎需要的第二症状或形成甾族化合物抗性。所谓的“甾族化合物抗性”在哮喘、COPD和囊性纤维化中是众所周知的问题。

形成甾族化合物抗性的所有肺疾病是按照本发明治疗的良好的试验对象。

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种涵盖若干病症的肺病。对于与支气管炎、气喘性支气管炎或肺气肿有关的咳嗽、粘液或唾液（sputum）过量产生和呼吸困难的慢性症状来说，COPD是包括一切的非特异性术语。由此，COPD可以包括上述所有病症或仅仅一些上述病症，但一般情况下，使用该术语来描述具有气道狭窄和具有炎症的持久性肺疾病。尽管支气管炎导致支气管和/或气管的炎症，但肺气肿是进一步发展的疾病，导致肺泡和细支气管的损坏。

COPD的形成常常大部分是长期吸烟或受到被动吸烟（secondary smoke）的结果。吸烟或被动吸烟损伤气道的内层，从而导致炎症。炎症刺激损伤的内层分泌异常数量的粘液，并且导致气道狭窄和气道收缩。COPD的一部分病理生理学还是“甾族化合物抗性”，其是通过降低HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)酶功能所介导的。

构成COPD病症是不可逆转的，因此，对COPD可用的唯一治疗是给予药物，这种药物可以减轻COPD症状，并减慢疾病发展。

在用于治疗COPD的药物当中，有短效或长效支气管扩张药，例如柳丁氨醇或噻托品或甾族化合物（steroid）吸入剂或甾族化合物片剂。众所周知，长期使用甾族化合物会导致很严重的第二症状，例如，外貌变化，痤疮，体重增加，面部和腹部发胀，皮肤脆弱，容易淤青，烦躁，精神激动，陶醉感，抑郁症，失眠，对感染的敏感性增大，青光眼，高血压，白内障，肌无力，骨的无血管形成性坏死和骨质疏松症。

因此，有利的是，对COPD具有一些合适的替代性治疗，要求这种治疗能够改善在甾族化合物治疗COPD中所观察到的严重的第二症状。

常常具有与COPD症状重叠的另一种肺病是严重的皮质类甾醇（steroid）依赖性哮喘、吸烟者和长期被动吸烟人们中的哮喘。在两种疾病之间唯一不同的是，在COPD中，对气道的损害是永久性和不可逆转的，而在哮喘中，气道狭窄是间歇的，并且可以用药物(一般包括甾族化合物)逆转，再次使患者遭受甾族化合物治疗的不希望有的次级副作用。

特发性肺纤维化(IPF)是由自身免疫病症引起的肺病，或感染之后引起的肺病，这种感染导致无法控制的炎症、肺的免疫活性和纤维化过程。IPF的症状是干咳和渐进性的呼吸困难。最终，由于呼吸衰竭、低氧血、右心室衰竭、心脏病发作、肺中的血凝块(栓塞)、中风或该疾病引起的肺感染，IPF导致死亡。早期IPF的标志是肺泡炎，肺泡炎是肺的肺泡的炎症，导致肺泡损伤、瘢痕和纤维化。肺泡的瘢痕降低肺输送氧到血液中的能力，导致低氧血，并进一步导致肺血管内部的压力提高。

治疗IPF的主要目标是降低肺泡的炎症，并终止不可逆转的纤维化的异常过程。通常使用的药物是脱氢可的松(甾族化合物)，各种吸入甾族化合物和免疫抑制剂，例如癌得星(环磷酰胺)。

可以利用本发明成功治疗的另一种肺病是肺部的高动脉压(PAH)，其主要是小的肺动脉的病症，可导致肺血管阻力逐渐上升和右心室衰竭。