[发明专利]新型苯并咪唑衍生物

说明书

本发明涉及新型苯并咪唑衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

R¹是氢或卤素；

R²是氢或卤素；

R³是氢或卤素；

R⁴是羟基或烷氧基；

R⁵是氢或烷基；

R⁶是环己基，苯基或吡啶基，其中环己基，苯基和吡啶基被羟基、羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基环烷氧基或四唑基取代，并且其中环己基，苯基和吡啶基任选被一个或两个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基和氰基；

及其药用盐和酯。

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要角色[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 1999，284，1362-1365]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种剪接异型。

在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.Mol.Cell 2000，6，507-515]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutive androstane receptor.J.Biol.Chem.2002，277，2908-2915；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.J.Biol.Chem.2001，276，28857-28865]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis.J.Clin.Invest.2003，112，1678-1687；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 2000，102，731-744]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。