[发明专利]NMDA受体调节剂和其用途

说明书

相关申请

本申请要求U.S.S.N.61/098,088的优先权，U.S.S.N.61/098,088于2008年9月18日提交，并通过引用完整地并入本文。

背景技术

N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后亲离子受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸、甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体通过与受体相关的通道控制二价和单价离子进入突触后神经细胞的流量(Foster等人，Nature 1987，329：395-396；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。在详述神经元结构和突触连系性的发展中已经涉及NMDA受体，且其可能涉及依赖经验的突触修饰。此外，也认为NMDA受体涉及长期增强和中枢神经系统障碍。

NMDA受体在突触的可塑性中发挥主要作用，该可塑性构成很多更高级的认知功能的基础，例如记忆的获取、保留和学习，以及在某些认知路径中和在疼痛的感觉中发挥主要作用(Collingridge等人，The NMDAReceptor，Oxford University Press，1994)。此外，NMDA受体的某些性质暗示它们可能涉及在脑中构成自身意识基础的信息处理。

因为其表现为涉及广大范围的CNS障碍，NMDA受体已引起了特别的兴趣。例如，在由中风或创伤性损伤导致的脑局部缺血期间，过量的兴奋性氨基酸谷氨酸从损伤的或缺氧的神经元释放。该过量谷氨酸与NMDA受体结合，所述受体开放它们的配体门控离子通道；依次地钙的流入产生高水平的细胞内钙，其激活导致蛋白质降解和细胞死亡的生物化学级联。该现象，已知作为兴奋性中毒，也被认为是造成与从低血糖症和心脏停搏至癫痫范围内的其它障碍相关的神经损伤的原因。此外，已有初步的报道表明类似的涉及慢性神经变性的亨延顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病。已经显示NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，在某些癫痫模型中，已经显示NMDA受体的激活对于癫痫发作的产生是必需的。由于通过动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca⁺⁺通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态(Johnson，K.和Jones，S.中的综述，1990)，也已经识别了涉及NMDA受体的神经精神病学。另外，NMDA受体也涉及某些类型的空间学习。

相信NMDA受体由包埋在突触后膜中的若干蛋白质链组成。目前首先发现的两种类型的亚单元形成细胞外的巨大区域，其可能包含大部分变构结合位点、成圈的和折叠的若干跨膜区域以形成孔或通道，其是可渗透Ca⁺⁺，以及羧基末端区域。通过多种配体与位于细胞外表面的蛋白质的结构域(变构位置)结合调节通道的开放和关闭。认为配体的结合在整个蛋白质结构中影响构象变化，其最终反映于通道开放、部分开放、部分关闭或关闭。

NMDA受体化合物可以通过别构部位对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。把这些化合物典型地叫做“部分激动剂”。在有主要位点配体时，部分激动剂将替代某些配体，因此减少通过受体的Ca⁺⁺流。当主要位点配体不存在或水平降低时，部分激动剂产生作用以增加通过受体通道的Ca⁺⁺流。

在本领域中仍持续存在对于新的和更特异性/有效的化合物的需要，所述化合物能够结合NMDA受体的甘氨酸结合位点，并提供药学益处。此外，在医学领域持续存在对于这类化合物能够口服递送的形式的需要。

发明概述

本文至少部分地提供了作为NMDA调节剂的化合物，例如，NMDA的部分激动剂。例如，本文公开了式I所示的化合物：和其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物；其中

每次出现的T独立地是CR₄R₄’，n是0、1、2或3；

A任选地存在且选自苯基或吡啶，其中A任选地由一个或多个选自R_a的取代基取代；

R₁选自H、羟基、-S(O)₂-C₁-C₄烷基；-SO₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、苯基、R₇或其中C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或苯基任选地由一个或多个选自R_a的取代基取代；

X是CH或N；