[发明专利]可生物降解的脯氨酸基聚合物

说明书

技术领域

当植入或注射生物材料时，面临发炎和免疫学的重大挑战，所以过去人们致力于识别永久生物惰性的聚合物。但是，在很多应用(例如治疗性药物和生物制剂的递送)中，期望完全可再吸收的聚合物。在过去30年中，已清楚表征的聚酯(例如聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物)已成为可降解聚合物的最高标准，但是近年来利用酶催化可降解的、类蛋白质的聚合物的设计和开发的新方法已大有可为。

背景技术

聚酯酰胺(PEAs)是合成的、氨基酸基共聚物，其中氨基酸残基被来自二酸和二醇的双官能烃间隔基分开。这些富氨基酸聚合物具有类天然蛋白质的特性，导致聚合物链之间、聚合物和负载的治疗性药物之间或者聚合物和水之间的氢键键合能力很高。所述聚合物主链内的三官能的氨基酸(例如赖氨酸、酪氨酸或天冬氨酸)的侧面结合为随后缀合治疗性化合物或结合提供所期望的结构特性或功能特性的其他基团提供了游离羧酸片段。此外，烃间隔基赋予PEAs理想的溶解性特性、机械性能和可加工性。

通过与不同长度和柔性的二元醇或二元酸单元的适当结合可以得到机械性能和热性能的范围非常广的PEAs(Z.Gomurashvili等Polymer for Biomedical Application，A.Mahapatro等，Eds.，American Chemical Society，Washington，D.C.(2008)，pp.10-26)。这些性能使PEA共聚物能够被制成弹性涂层，例如用作药物洗脱支架，还能够被制成微米颗粒和纳米颗粒用于递送各种基质化的治疗性药物(包括亲油性药物和生物大分子)。例如，通过在抗原的游离氨基和常规PEA共聚物的羧酸缀合点之间形成酰胺键，可以将意图引起保护性免疫反应的蛋白质或肽缀合到共聚物上。

通常，常规的PEA聚合物可以通过如下制备：二酰氯(或活性二酯)和选定的二醇与两个氨基酸缩合产生的单体间的界面缩聚或溶液活性缩聚。但是，众所周知因为需要考虑大量因素，界面缩聚可能难以控制和优化。此外，产品的放大和纯化需要精确控制来实现特定目标(例如线性和高分子量聚合物的最佳产率)。

减小氨基酸残基的主链氢键键合的潜力是一项建立完善的技术：常见的例子是羰基氧的可逆醇封闭、合适的离去基团(例如Hmb)对酰胺氮的可逆封闭或通过甲基进行的酰胺氮的不可逆的保护(称之为“N-甲基化”)。通过这样的封闭或保护方案，使得仲胺变成叔胺，因此使仲胺无反应性。

在20种常见的天然氨基酸中，只有脯氨酸的氨基是处于游离的氨基酸中的二级氨基，因此作为聚合的氨基酸残基变成三级的。因此，与其他19种常见的天然氨基酸相比，脯氨酸已内在地减小了氢键键合的潜力。不需要游离的脯氨酸或脯氨酸残基的衍生化便实现该效果。

但是，已证明将脯氨酸用作氨基酸结合到使用上述方法合成的PEA聚合物的骨架中很难，因为与亮氨酸、甘氨酸之类的氨基酸的伯胺相比，脯氨酸中仲胺的反应性降低。

因此，本领域需要新的并且更好的方法使含有仲胺的氨基酸(具体是脯氨酸)结合到PEA聚合物的制备中，并且需要这样的聚合物，其中脯氨酸的环状结构在制备过程中未被破坏。此外，本领域需要新的并且更好的可生物降解的聚合物，所述聚合物螯合金属离子并且因此可以可以用于与生物制剂络合而用于聚合物递送组合物。

发明内容

本发明提供了基于L-脯氨酸或D-脯氨酸的聚酯酰胺(PEA)聚合物以及含有其他疏水性α-氨基酸的PEA共聚物。与传统的聚(α-氨基酸)相比，本发明的聚合物具有有利的水性溶液行为和匹配限定的端基，这为其他螯合剂基团或大分子提供了结合位点。

相应地，在一个实施方式中，本发明提供了可生物降解的聚合物组合物，其包含具有结构通式(Ⅰ)所描述的化学式的PEA聚合物，

其中n的范围为约30到约170；R¹独立地选自(C₄-C₂₀)亚烷基、(C₄-C₂₀)亚烯基或其组合；R²独立地选自由(C₂-C₂₀)亚烷基、(C₂-C₂₀)亚烯基、(C₂-C₄)烷氧基(C₂-C₄)亚烷基及其组合组成的组；其中聚合物的两个端基都是羟基；

或者其包含具有结构通式(Ⅱ)所描述的化学式的PEA共聚物：