[发明专利]用作药物的羧基烷基环糊精多硫酸酯

说明书

技术领域

本发明涉及羧基烷基β-环糊精多硫酸酯以及其盐、其制备方法、包含治疗有效量的这些化合物的药物组合物及所述羧基烷基-β-环糊精化合物作为活性成分单独或与其他治疗剂组合用于治疗和/或预防退行性关节病，尤其是骨关节炎，或治疗肝素诱导的血小板减少症，或用于软骨修复或结缔组织修复的方法。

背景技术

环糊精是一类含通过1，4-糖苷键连接的5个或更多个D-吡喃葡萄糖苷单元的环状低聚糖和多聚糖。最典型的环糊精在一个环中含6-8个吡喃葡萄糖苷单元，形成一个锥形。在这一类中，β-环糊精一个环有7个吡喃葡萄糖苷单元。典型的硫酸化程序导致吡喃葡萄糖苷单元的一个、两个或三个羟基硫酸化。多硫酸化环糊精(polysulphated cyclodextrin)的某些医药用途已为本领域所熟知。例如，美国专利No.6,930,098教导一种基本上由多硫酸化的环糊精或其加成盐以及一种或多种无毒的、药学上可接受的赋形剂组成的组合物，通过给予这种组合物治疗患关节病的人类；这种治疗的优选剂量为每天50mg-1500mg。据Osteoarthritis and Cartilage(2008)16：986-993，对患有实验性骨关节炎(OA)的家兔模型，皮下给予β-环糊精多硫酸酯(CDPS)，其减少了患病关节的软骨损伤和骨细胞形成。这些数据表明，CDPS对OA潜在的组织病理学有积极的影响，这种药剂因此被归为结构或疾病改善OA药物。

除软骨保护能力之外，该文献还描述了CDPS的其他特性。已经证明，多硫酸化环糊精具有与肝素类似的重要生物活性，这可以从其分子结构类似得到解释。除成纤维细胞生长因子的强亲和力、抗血管生成活性和抑制HIV逆转录病毒引起的细胞侵袭的能力之外，这两种多糖都具有抗凝血性能，CDPS可能会引发肝素诱导的血小板减少症。

有关CDPS和凝血的体外研究表明，CDPS延长了凝血酶的凝血时间，减少了血栓的形成。结果表明，这种生物活性与多糖的分子结构及后续明显不同的修饰有关。例如，引入不同的烷基并没有延长体外活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)，这表明与CDPS相比，其抗凝活性降低。

其次，诱导肝素诱导的血小板减少症(后文称为“HIT”)的效力及通过与肝素/血小板因子IV抗体的交叉反应而诱导血栓栓塞事故的能力，是被关注的问题。在肝素治疗期间，当活化的血小板释放血小板因子IV(PF4)时，这些抗体的含量有时会上升。然后，肝素与PF4形成复合物，作为一种抗原，激发产生自身抗体。这些抗体通过其F(ab)’区与复合物结合及通过Fc部分与其他血小板的FcγRII(IgG CD32)结合，从而开始血小板活化、聚集和产生血小板衍生微粒。这些促凝血颗粒可能诱导HIT的血栓性并发症。研究表明，有些低分子量的肝素以及其他硫酸化多糖，如多硫酸软骨素，在PF4存在的条件下，也可以与HIT抗体结合，其反应性取决于它们的分子量和硫酸化级别。在接受肝素治疗后，只有部分患者产生具有血小板活化性能的抗体。有些人后来将发展成血小板减少症，更少的人甚至将发展血栓症。

因此，目前要求保护的本发明解决的一个问题是提供新的治疗剂，该治疗剂具有保持的软骨保护能力、对凝集的减少的影响及降低的肝素诱导的血小板减少症的风险。

目前要求保护的本发明解决的另一个问题是提供一种适合预防HIT综合症患者血小板聚集和血管血栓形成的新的治疗剂。

本发明解决的另一个问题是提供一种用于治疗HIT综合症而不会诱导抗凝活性的新的治疗剂。

更进一步说，目前要求保护的本发明解决的另一个问题是提供一种用于治疗HIT综合症且在肝素-和血小板因子IV-复合反应性抗体存在条件下不会诱导血小板活化或血栓形成的新的治疗剂。

本发明解决的另一个问题是提供一种用于治疗和/或预防退行性关节病，如骨关节炎、关节风湿病、关节病或退行性关节炎，或用于软骨修复或结缔组织修复的新的治疗剂。

发明内容

我们意外发现，2-羧乙基-β-环糊精多硫酸酯衍生物(CE-CDPS)以及其盐，以及其类似物(特别是羧甲基、羧丙基和羧丁基类似物)不会显著活化血小板，因此，其诱导与肝素有关的体内血栓栓塞事故的可能性极低。当采用CE-CDPS对小鼠的胶原酶诱导的膝骨关节炎进行试验时，该化合物可以预防小鼠骨关节炎膝关节中软骨蛋白多糖的耗竭，同时，没有出现如肝素诱导的血小板减少症之类的不良副作用。

发明详细说明