[发明专利]舒尼替尼的结晶形式及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及被命名为形式I的舒尼替尼游离碱的新结晶形式并涉及其制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及包含根据本发明制备的新结晶形式及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。

背景技术

舒尼替尼由式(I)表示，其化学命名为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是一种靶向和阻断多重选择的受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

通过竞争性抑制ATP结合位点，舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，所有这些RTK都与各种人恶性肿瘤有关：血管内皮生长因子受体(VEGFR-1，-2，-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、干细胞因子(KIT)、CSF-1R、Flt3和RET。因此，舒尼替尼适用于治疗癌症和肿瘤。目前，市售的舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)和晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。这种产品作为苹果酸舒尼替尼以专利药品名索坦进行销售。

舒尼替尼作为许多PK调节化合物之一首次描述于WO 2001/060814和EP1255752中。其中也描述了许多种盐的可能性。这些盐可以包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。然而，该公开内容并没有提到舒尼替尼的具体晶体形式的性质。

长时间以来配方科学家都试图开发活性药物成分(API)的可替代形式。这些形式包括盐、溶剂化物和水合物，其可以由于成本原因或作为一种防止法规问题的方式而用作活性药物成分的简单替代物，或它们可以拥有有利的性质例如改善的溶解速率，更易于制造，生物利用度提高，毒性降低或效能增加。为了相同的原因，配方科学家也寻求开发API的新型多晶型物。

多晶型物是共有相同分子式的独特固体，且每一种多晶型物可以具有独特的物理性质。因此，单个化合物可以产生各种多晶型物形式，其中每一种形式具有不同的独特物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以不同而因此鉴别是否存在API的多晶型物对于提供具有可预测的溶解度曲线的药物组合物而言是至关重要的。化合物的多晶型物形式能够在实验室中通过X-射线衍射光谱和其他方法(如红外光谱)来进行区分。另外，相同活性药物成分的多晶型物形式的性质在制药技术领域内是公知的，从而对包含API的药物产品组合物的制造有一定影响。例如，API的溶解度、稳定性、可流动性、易加工性和可压缩性以及药物产品的安全性和效力会取决于多晶型物的形式。

药用化合物的新型多晶型物形式的发现提供了改进药物产品性能特性的契机。它也可以增加材料让配方科学家可用于设计，例如，具有期望的释放曲线或其他所需特性药物的药物剂量形式。当已经发现多晶型物形式适用于或有利于制备药物组合物或作为制备另一活性药物成分(API)的中间体时，接下来的挑战是开发简单且具有成本效益并且提供可能的最纯净形式的所需多晶型物的合成方法。

在现有的专利技术申请WO 2003/016305中似乎已经公开了舒尼替尼的多晶型物形式I，但是实际上并未公开。根据WO 2003/016305的实施例1B：

N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺可以通过在形成L-苹果酸盐之前的pH＝11水洗而被纯化。在80℃制备80∶20正丁醇∶水(v∶v)混合物中的游离碱溶液。在冷却至20℃并搅拌1小时之后，观察到显著结晶。通过PXRD分析样品而发现是晶体形式I。晶体的过滤、干燥和共混研磨获得99％的产率。

然而，阅读上述公开内容的技术人员应该都会想到，实际上这种方法缺少加入苹果酸的对照并应该适当地涉及苹果酸舒尼替尼的制备。这种解释与以下事实是一致的：除了强调游离碱不适合作为API大规模制备的推测的缺点之外，在WO 2003/016305中任何地方都没提到游离碱的晶体形式。WO 2003/016305确实通过制备据说是适合大规模制备的苹果酸舒尼替尼的晶体形式而解决了这个问题。另外，在WO 2003/016305中提到“形式I”时仅用于相关于苹果酸舒尼替尼形式I。