[发明专利]放射氟化

说明书

发明技术领域

本发明涉及¹⁸F放射化学，特别是，涉及合成放射氟化酰胺和放射氟化胺的方法。本发明的方法具体应用于放射合成各种放射氟化正电子发射断层照相(PET)示踪剂。

相关技术的描述

可将氟-18认为是正电子发射断层照相(PET)使用的理想正电子发射体。它具有110分钟半衰期，使扫描能够在几小时内进行，并具有允许高分辨率图像的低正电子发射能量。氟离子亲核取代被认为是氟引入有机化合物的最有吸引力方法之一。

特别是对于一些大和/或复杂的分子，利用不加载体的[¹⁸F]-氟化物或利用简单¹⁸F-标记的亲电前体直接亲核放射氟化可能困难。一般用于解决此问题的策略是首先将¹⁸F引到前体上，该前体又被用于进行亲核取代反应。用于此类型放射氟化的辅基的类型包括¹⁸F-标记的烷化剂、¹⁸F-标记的酰化剂和¹⁸F-标记的氟芳基前体(参见，例如“Handbook of Radiopharmaceuticals：Radiochemistry and Applications”2003，p 258-261，Wiley：Welch and Redvanly，Eds.)。化合物¹⁸F-标记的这种方法也具有吸引力，因为它避免需要优化各化合物的放射化学。

已知烷基酰胺是¹⁸F-标记的良好前体。然而，直接标记这些物质可使甲苯磺酸烷基酯环化到酰胺基而不是所需氟烷基酰胺的羰基上，如以下流程所示：

其中Ots表示甲苯磺酸酯基，R表示烃取代基。

Gilssen等人(J.Labelled Comp.Radiopharm.1998；XLI：491-502)报告制备[¹⁸F]-氟乙基胺的两种不同方法。一种方法是用N-叔丁氧基羰基(N-BOC)-保护的起始化合物，具有1％放射化学产率。第二种方法是用N-邻苯二甲酰亚胺-保护的起始基团，具有30％放射化学产率。虽然第二种方法明显优异，但仍有进一步提高放射化学产率的余地。

Jelinski等人(J.Labelled Comp.Radiopharm.2002；45：217-29)报告用甲苯磺酸N-BOC氨基乙酯作为起始化合物制备[¹⁸F]-氟乙基胺：

然而，本发明发明人发现此放射化学差。本发明发明人用不同溶剂(包括乙腈、甲醇和DMSO)进行的几个反应不能得到大于3％的所需[¹⁸F]氟乙基胺分离产率。

因此，需要改善放射氟化前体的合成，此类放射氟化前体可用于 ¹⁸F-标记酰胺和¹⁸F-标记胺的放射合成。

发明概述

本发明的方法利用将叠氮化物还原成胺，以促进制备一定范围的放射氟化酰胺和胺化合物。本发明发明人已发现，与现有技术方法比较，本发明的方法具有优异的放射化学。在某些方面，与用现有技术方法的可能性相比，本发明的方法允许更容易地自动化。

发明详述

一方面，本发明提供一种放射氟化方法，所述方法包括：

(i)用适合的[¹⁸F]-氟离子源放射氟化式Ia的叠氮化物，以得到式Ib的放射氟化叠氮化物：

其中所述放射氟化在适用于所述放射氟化的溶剂中进行，并且其中：

R¹为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_4-20亚环烷基-亚烷基、C_5-14亚芳基、C_6-20亚烷基-亚芳基、C_1-10亚杂烷基、C_2-10亚杂环烷基、C_3-13亚杂芳基、C_6-20亚杂烷基-亚芳基、C_6-20亚烷基-亚杂芳基或C_6-20亚杂烷基-亚杂芳基，其中R¹具有0-3个选自C_1-4烷基、C_5-10芳基、氨基、羟基、卤素或硝基的取代基，并且其中R¹任选包含一个或多个保护基；

并且LG为适合的离去基团；

(ii)还原式Ib的放射氟化叠氮化物，以得到式Ic的放射氟化胺：