[发明专利]磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品

说明书

发明领域

本发明涉及含有磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(一种嘧啶衍生物)和mTOR抑制剂的药物组合产品，以及所述组合产品在治疗增殖性疾病、特别是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病中的应用。

发明背景

已证实mTOR抑制可以诱导能够引起癌细胞中AKT激活的上游胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)信号传导。该现象被认为在减弱对mTOR抑制的细胞响应中起作用并且可能减弱mTOR抑制剂的临床活性。例如，在一项在患有晚期实体瘤的患者中进行的I期研究中，在所有患者的约50％的肿瘤中发现了pAKT的增加(Taberno等人，Journal of Clinical Oncology，26(2008)，pp 1603-1610)。尽管对于增殖性疾病患者而言有大量的治疗方案可供选择，但仍然需要有效且安全的治疗剂以及它们在联合疗法中的优先使用。

发明概述

本发明发现PI3K抑制剂可以减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活。因此，本发明提供了减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗依赖于用mTOR抑制剂治疗过程中的AKT获得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对用mTOR抑制剂的治疗耐药或敏感度下降的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的PI3K抑制剂。所述耐药是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。

另一方面，本发明提供了提高用mTOR抑制剂治疗增殖性疾病的效力的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。

另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的药物组合物。

另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂在生产用于治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了通过施用PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂来治疗或预防增殖性疾病的方法。

另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合产品。

另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和选自下列的mTOR抑制剂的组合产品：RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027，其中的活性成分在每种情况下以游离形式或可药用盐的形式存在，并且任选的包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次使用来治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病。

另一方面，PI3K抑制剂是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物I).

附图说明

图1显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)联合化合物I的存在下BT474乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。

图2显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)联合化合物I的存在下MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。

发明详述

WO07/084786描述了一种嘧啶衍生物，已发现其具有脂质激酶例如PI3-激酶活性。适用于本发明的具体的嘧啶衍生物、其制备方法以及包含它们的适宜药物制剂记载于WO07/084786中并且包括式(I)的化合物

或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中，

W是CRw或N，其中Rw选自

(1)氢、

(2)氰基、

(3)卤素、

(4)甲基、

(5)三氟甲基、

(6)磺酰氨基；

R₁选自

(1)氢、

(2)氰基、

(3)硝基、

(4)卤素、

(5)取代和未取代的烷基、

(6)取代和未取代的链烯基、

(7)取代和未取代的炔基、

(8)取代和未取代的芳基、

(9)取代和未取代的杂芳基、