[发明专利]治疗疼痛的活性剂和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年9月3日提交的美国临时申请号61/094,026的权益，该美国临时申请在此以其整体引入作为参考，用于所有目的。

背景技术

疼痛是一种包括感官感受的复杂现象，其通常涉及意识到有害刺激或机体伤害。个体通过各种原因经历疼痛，从各种日常伤害和疼痛，到更严重的损伤或疾病。

尽管它引起不愉快，但疼痛是人类和其它动物存在的重要部分；实际上，其对于健康存活是非常关键的。疼痛是身体防御系统的一部分，引发精神和生理行为以终止疼痛体验。其促进了学习，因此将更少地重复疼痛刺激。疼痛激励生物避开与疼痛相关的有害刺激。初始的疼痛表明伤害在逼近，诸如来自很快即将断裂的骨头的疼痛。疼痛还能促进康复过程，因为多数生物将保护受伤区域以避免进一步的疼痛。

已发现许多分子介质与疼痛感知相关联，包括钠、钾和钙离子通道。当今正在使用许多不同的镇痛药。实例包括非甾体抗炎剂(NSAID)诸如水杨酸盐、麻醉药诸如吗啡、具有麻醉特性的合成药诸如曲马朵，以及其他各种药物。

发明概述

本发明尤其提供了缓解疼痛的活性剂，其例如包括含有YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列，或具有少于10个缺失、替换或插入的该序列的变体，或该序列或变体的拟肽。本发明还包括治疗疼痛的方法，包括以有效治疗或有效预防疼痛的方案给正在经历疼痛或有疼痛风险的患者施用本发明的活性剂。任选地，该剂量为1mg/kg以下。任选地，剂量为10^-5至10^-1mg/kg。任选地，该患者没有经历选自以下的至少一种疾病或病症：中风、癫痫、缺氧、CNS的外伤性损伤、阿尔茨海默病以及帕金森病。任选地，该患者没有或确信没有罹患这些疾病的任一种。任选地，疼痛位于外周部位。任选地，疼痛位于CNS。任选地，外周地施用该肽或拟肽。任选地，鞘内地施用该肽或拟肽。任选地，通过使该肽或拟肽与N型钙通道结合实现疼痛的治疗或预防。

本发明还包括包含tat肽或由tat肽组成的活性剂，其中所述的tat肽具有包含YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列，或具有该序列的少于4个缺失、替换或插入的其变体，或该tat肽或变体的拟肽，治疗疼痛的方法，包括以有效治疗或有效预防疼痛的方案给正在经历疼痛或有疼痛风险的患者施用此类肽。任选地，该tat肽没有与NMDAR 2B 9C连接。任选地，该tat肽没有与PSD95-NMDAR相互作用的抑制剂连接。任选地，该tat肽与NMDAR 2B 9C连接。任选地，所施用的tat肽没有以可检测的量进入CNS中。任选地，该方案主要导致N型钙通道的抑制，而不是PSD-95与NMDAR或NOS相互作用的抑制。

附图简述

图1A、B、C：受体结合/抑制研究的结果，其评估肽Tat-NR2B9c(YGRKKRRQRRRKLSSIESDV，SEQ ID NO：1)抑制多种放射性标记的配体与细胞受体结合的能力。

图2：施用各种肽对DRG神经元的N型钙离子电流(上图)或全细胞电流(下图)的振幅的影响。“之前”：即将施用肽之前的钙电流的常态振幅；Tat-NR2B9c：YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO：1)；1990：Tat肽YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO：2)；1991：肽2B9c(KLSSIESDV，SEQ ID NO：3)；肽Tat-NR2B9c：YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO：1)；1992：肽Tat-NR2B9c-AA(YGRKKRRQRRRKLSSIEADA，SEQ ID NO：4)；1993：肽F-Tat-NR2B9c(FGRKKRRQRRRKLSSIESDV，SEQ ID NO：5)；1994：肽Tat-NR2B9c K至A：YGRKKRRQRRRALSSIESDV，SEQ ID NO：6)；1995：肽F-Tat-NR2B9c K至A(FGRKKRRQRRRALSSIESDV，SEQ ID NO：7)；1987：Tat-NR2B9c的D-异构体；1976：YGRKKRRQRRRKLSSIESDX，其中X＝正缬氨酸(SEQ ID NO：9)；1977：YGRKKRRQRRRKLSSIESDX，其中X＝L-叔丁基-甘氨酸(SEQ ID NO：10)。