[发明专利]降低循环氧化低密度脂蛋白-β-2-糖蛋白1复合物以治疗动脉粥样硬化的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年11月14日提交的美国临时专利申请号61/114,823的权益。

领域

本发明的实施方案涉及用于动脉粥样硬化的预防和治疗的降低循环氧化低密度脂蛋白-β-2-糖蛋白1复合物的含有天然多不饱和脂肪酸(PUFA)的烹饪油组合物。

背景

升高的循环胆固醇在动脉粥样硬化的发展中是已被证实的风险因子。动脉粥样硬化可被描述为这些血管中动脉壁变弱和血流变窄的过程。这一系列的事件在冠状动脉中频繁发生，引起至心脏的血流的阻塞并导致心肌梗死(心脏损害)；其常被称作冠心病(CHD)。

治疗剂，比如他汀类药物，其控制血清胆固醇的浓度，在冠心病的治疗中已显示了一些有效性。这些剂通过抑制胆固醇自身合成来调节胆固醇运输脂蛋白的循环水平，但对诸如胆固醇吸收或氧化的下游事件没有影响，胆固醇吸收或氧化是启动动脉粥样硬化的必要步骤。然而，由于动物脂肪的高膳食摄入，并考虑到当饮食供给被认为不足时在肝和其它组织中胆固醇的人体的合成，胆固醇水平时常在向上压力下。

脂蛋白的四种主要类别是已知的，其全部共有相似的由磷脂和载脂蛋白的两亲性表层所包围的脂质核的基本结构。脂质核越大，脂蛋白颗粒的密度越小。按照它们的尺寸的递增顺序：高密度脂蛋白(HDL)，其通过从外周组织中清除胆固醇而形成脂质核，并因此常被称为“有益胆固醇”；低密度脂蛋白(LDL)，其在肝中由极低密度脂蛋白(VLDL)残余物形成；极低密度脂蛋白(VLDL)，其也在肝中生成并主要含有在小肠中形成的甘油三酯和乳糜微粒，且由甘油三酯和膳食脂肪组成。

许多专利公开了作为有用的抗动脉粥样硬化剂的化合物。例如，美国专利第4,681,893号，其公开了“Method of Inhibiting cholesterol biosynthesis in a patient(在患者中抑制胆固醇生物合成的方法)”和美国专利第5,846,966号，其公开了“Combinations of hydroxy-substituted azetidinone compounds and HMG CoA Reductase Inhibitors(羟基取代的氮杂环丁酮化合物和HMG辅酶A还原酶抑制剂的组合)”。此专利(US 4681893)和本申请中提到的所有其它专利和专利申请在此通过引用并入。

更新证据支持了以下观点，即在动脉粥样硬化发病之前LDL需要经历一系列的转化和复合。推断的早期步骤是氧化LDL(oxLDL)的形成，其在动脉粥样硬化的发病中起关键作用。LDL的氧化修饰改变了其生物学性质，导致除从内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞产生的生长因子和细胞因子的调节外，单核细胞或T淋巴细胞的趋化性(chemotaxis)。已清楚地证明来自培养的内皮细胞的oxLDL的细胞毒性是致动脉粥样硬化的。这些研究清楚地显示了动脉壁中LDL的氧化的致动脉粥样硬化的机制，但后来的研究将更多重点放在患有冠心病的患者中的循环oxLDL水平的临床重要性上。利用针对丙二醛修饰的LDL(MDA-LDL)和针对铜oxLDL制备的小鼠单克隆抗体使用免疫测定来测量循环oxLDL。

更新试验也显示了患有冠心病的患者中存在增高的oxLDL的血浆水平。升高的血浆oxLDL水平已被建立为CHD的生物化学风险标志物。oxLDL水平与诸如高血压、高脂血症或吸烟的其它风险因子缺乏关联表明提高的oxLDL水平是CHD的独立风险因子，且当与诸如总胆固醇、甘油三酯、apoB或HDL水平的其它生物化学标志物相比时，oxLDL水平和CHD之间的关联是CHD的显著高级风险指标。

通过内皮细胞的oxLDL的摄入也已被证明是动脉粥样硬化的启动和发展的关键步骤。粘附分子是炎性标志物，其通过oxLDL上调并在动脉粥样硬化形成中具有关键作用。可能显示oxLDL影响CHD的另一个方式是通过促进动脉粥样硬化斑块中凋亡细胞的累积。

已显示鱼油且更具体地鱼油的二十碳五烯酸(Eicosa Pentaenoic Acid)(EPA)、二十二碳五烯酸(Docosa Pentaenoic Acid)(DPA)和二十二碳六烯酸(Docosa Hexaenoic Acid)(DHA)多不饱和脂肪酸(PUFA)成分具有作为强心兴奋剂的潜在用途。一些在人冠状动脉内皮细胞中进行的体外研究已表明EPA和DHA可减弱粘附分子的表达，这可能是鱼和鱼油的抗动脉粥样硬化作用的一个途径。