[发明专利]盐酸尼洛替尼晶型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2008年11月5日提交的第61/111,561号；2009年2月26日提交的第61/155,789号；2009年5月12日提交的第61/177,454号；2009年7月21日提交的第61/227,210号；2009年9月9日提交的第61/240,709号；2009年9月15日提交的第61/242,514号；2009年9月29日提交的第61/246,799号；和2009年10月7日提交的第61/249,376号，所述美国临时专利申请通过引用结合到本文中来。

发明领域

本发明涵盖盐酸尼洛替尼的晶型。

发明背景

尼洛替尼，具有下式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，

为用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)，且尤其用于治疗成年患者的慢性期和加速期费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性慢性骨髓白血病(CML)的酪氨酸激酶抑制剂，所述成年患者的疾病已经发展或他们不能耐受包括伊马替尼的其它治疗。尼洛替尼以盐酸盐以胶囊形式给药，其在USA和EU以名称Tasigna销售。

PCT说明书WO 2007/015870(“WO’870”)和WO 2007/015871(“WO’871”)描述了几种尼洛替尼盐，包括晶型和非晶型的尼洛替尼游离碱、盐酸尼洛替尼和硫酸尼洛替尼。该晶型以溶剂合物、无水形式或水合物形式存在。

本发明涉及尼洛替尼，4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺或其盐或组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的固态物理性质。这些性质可受以下方式影响：通过控制得到固体形式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺或其盐或组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的条件。固态物理特性包括例如研磨固体的流动性。流动性影响加工成药学产品期间处理材料的简易性。当粉末混配物的颗粒彼此不容易流过时，制剂专家必须要求使用诸如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或正磷酸钙的助流剂。

药物混配物的另一重要固态性质为其在水性液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率可具有治疗结果，因为其对口服给予的活性成分能够到达患者血液的速率施加上限。溶解速率也是配制糖浆、酏剂和其它液体药剂中的考虑因素。混配物的固态形式还能影响其压缩和其储存稳定性。

这些实用物理特性受晶胞中分子的构造和定位影响，其限定物质的特定多晶型。该多晶型可产生不同于非晶物质或其它多晶型的热行为。热行为在实验室中通过诸如毛细管熔点法、热解重量分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术测量且可用以将一些多晶型与其它物质区别开。特定多晶型还可产生可通过粉末X-射线晶体学、固态¹³C核磁共振光谱和红外光谱检测的不同光谱性质。

一般来说，结晶固体具有优于非晶型的改善的化学和物理稳定性且以低结晶度形成。晶型还可具有改善的溶解性、吸湿性、堆积性质和/或流动性。

药学上可用的化合物的新多晶型的发现提供了改善药学产品的性能特性的新机会。这扩大了制剂科学家可用以设计例如具有靶向释放特征或其它所要特征的药物的药学剂型的材料清单。

在本领域中需要尼洛替尼盐，尤其盐酸盐的新晶型和其制备方法。本发明提供具有诸如热稳定性、溶解性、储存稳定性、形态、流动性等的有利或改善性质的尼洛替尼单盐酸盐的新晶型。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涵盖4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]-苯甲酰胺盐酸盐的晶型，其特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰，本文中将其定义为T1型盐酸尼洛替尼。