[发明专利]醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法

说明书

交叉参考

本申请要求2008年9月8日提交的美国临时专利申请号61/095,227的优先权，该申请通过引用全文纳入本文。

背景

醛脱氢酶(ALDH)构成的酶家族在各种细胞毒性外源(xenogenic)醛和生源醛的脱毒过程中起着至关重要的作用。ALDH家族至少有19个成员/同工酶，其中各种同工酶表现出不同于家族其它成员的底物特异性和/或细胞定位。

细胞毒性醛衍生自各种来源。例如，醛的环境(外部)来源包括以下产生的醛：消耗乙醇，消耗食物来源，摄入有害物质如氯乙烯、杀虫剂、除草剂等。可能具有细胞毒性的醛还可由生物产生，例如氧化应激，如缺血、辐射或细胞前体物质，如神经递质和药物代谢或生物转化产生的醛。细胞毒性水平的醛累积和/或ALDH酶缺陷涉及各种疾病和病症，或者产生疾病的风险增加。所涉及的疾病包括神经变性疾病、衰老、癌症、心肌梗塞、中风、皮炎、糖尿病和肝病。

线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)由核基因组编码并运输到线粒体中。ALDH2是由四个相同亚基构成的四聚体蛋白质，各亚基由500个氨基酸残基构成。该四聚体可称为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面不同，并且比形成四聚体的两个二聚体之间的界面更广。各亚基由三个主要结构域构成：催化域、辅酶或NAD⁺-结合域和寡聚结构域。

本领域需要调节醛脱氢酶活性的调节剂。

参考文献

Larson等.(2005)J.Biol.Chem.280：30550；Li等.(2006)J.Clin.Invest.116：506；美国专利公布号2005/0171043；WO 2005/057213；WO2008/112164。

发明概述

本发明提供用作醛脱氢酶活性的调节剂的化合物；和包含该化合物的药物组合物。本发明提供治疗方法，包括给予本发明化合物或本发明药物组合物。

附图说明

图1A和图1B分别提供人ALDH2的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)和人ALDH2的E487K变体的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)。

图2A和2B提供示范性ALDH1的氨基酸序列。

图3提供示范性ALDH3的氨基酸序列。

图4示意性地描述荧光醛脱氢酶酶学试验。

定义

本文所用术语“醛脱氢酶”或“ALDH”指在NAD⁺-依赖反应或NADP⁺-依赖反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应的酸的酶。例如，ALDH氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物降解产生的醛。生源醛的例子是醇脱氢酶活性作用于摄入的乙醇产生的乙醛。

本文所用的术语“醛脱氢酶”或“ALDH”指能在NAD⁺-依赖性或NADP⁺-依赖性反应中，将醛(如外源醛、生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH能氧化以下化合物分解产生的醛：例如摄入、吸收、吸入或氧化应激产生的毒性化合物，或正常代谢过程，例如视黄醛转化成视黄酸所产生的毒性化合物。生源醛的例子是醇脱氢酶活性作用于摄入乙醇产生的乙醛。醛脱氢酶也显示有酯酶活性和/或还原酶活性。

术语“ALDH”包括在胞质溶胶、线粒体、微粒体或其它细胞腔室中发现的ALDH。术语“ALDH”包括主要在一种或少数几种组织，例如角膜、唾液、肝脏等或干细胞和胚胎中发现的ALDH。术语“ALDH”包括任何已知的ALDH同工酶，包括ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等。

本文所用的术语“线粒体醛脱氢酶-2”或“ALDH2”指在NAD⁺-依赖性反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH2能氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物分解产生的醛。线粒体ALDH2是线粒体中天然发现的。