[发明专利]作为NK3受体拮抗剂的喹唑啉衍生物

说明书

本发明涉及式I化合物或其具有药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、旋光异构体或互变异构形式：

其中

R¹是羟基或NR’R”；

R’和R”相互独立地是氢、低级烷基、环烷基，或者可以与它们所连接的N-原子一起形成杂烷基环；

R²是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基或S(O)₂-低级烷基；

R³是低级烷基、-(CH₂)_m-芳基，其任选被卤素取代，或者是-(CH₂)_m-环烷基；

R⁴和R⁵相互独立地是

氢或

被卤素取代的低级烷基，或者是

-(CR₂)_m-芳基或-(CR₂)_m-杂芳基，其中的环可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、氰基、羟基、NR’R”或被卤素取代的低级烷氧基，或者是-(CR₂)_m-环烷基，其任选被羟基或芳基取代，或者是杂烷基环，其任选被＝O或-(CR₂)_m-芳基取代，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的N-原子一起是杂环系统，其任选被低级烷基、芳基或卤素取代的芳基取代，且

R可以相互独立地是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；

n是1或2；

m是0、1或2。

本发明包括式(I)化合物的所有立体异构体形式、包括单个非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。

已经发现，本发明的化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

三种主要的哺乳动物速激肽、即P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽类家族，该家族具有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂。作为神经递质，这些肽通过三种不同的神经激肽(NK)受体(称为NK-1、NK-2和NK-3)发挥其生物学活性。SP优先与NK-1受体结合，NKA优先与NK-2结合，NKB优先与NK-3受体结合。

NK-3受体特征在于主要在CNS中表达，已经表明其参与调控中枢单胺能系统。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。

精神分裂症是主要的神经精神病学障碍之一，以严重的和长期的精神损害为特征。这种破坏性疾病影响约1％的世界人口。症状开始于成人期早期，随后出现人际和社交功能障碍期。精神分裂症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感缺乏、语言贫乏、记忆与注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。

数十年来，科学家和临床医师一直致力于发现用于精神分裂症的药理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就精神分裂症的诊断而言，没有特定的病灶特征，没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，一直就将精神分裂症诊断为单一障碍还是诊断为多种不同的障碍进行讨论，但是仍无定论。用于精神分裂症的新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的知识。已经在药理学研究的基础上提出了一些神经化学假说，以便为相应疗法的开发提供理论支持：多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，由于精神分裂症患者的坚持能力低，因此理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量。