[发明专利]用于通过调整BMP-6来调节铁稳态的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求于2008年11月13日申请的美国临时专利申请61/114,290以及于2008年12月29日申请的61/141,155的优先权，这些申请的全部内容通过引用结合入本文中。

技术领域

本发明总体上涉及铁稳态失调的治疗、预防和改善。本发明更具体地涉及使用BMP-6和BMP-6蛋白特异性试剂诸如抗体用于改变人的血清铁、血清血红蛋白和/或血细胞比容水平的方法。此类抗体可用于预防和治疗血色素沉着病和炎症性贫血的药物组合物中。

背景技术

铁是几乎每一种生物体生长和生存所需要的必需元素。红细胞(RBC)含有血红蛋白(Hb)，其是一种红色的富铁蛋白，将氧从肺携带至身体的所有肌肉和器官，在此其反应而为身体提供其正常活动的能量需求。当红细胞的数目或它们含有的血红蛋白的量降低至正常水平以下时，身体接收到的氧和产生的能量小于其正常发挥功能所需要的氧和能量。这种状况通常称为贫血。在婴儿和儿童中贫血的常见病因是铁缺乏。在美国中多达20％的儿童和发展中国家中多达80％的儿童在18岁前的某个时候将发生贫血。Martin，P.L.等，The Anemias，Principles and Practices of Pediatrics(贫血，儿科学原理和实践)，1657(第二版，Lippincott 1994)。

在哺乳动物中，铁平衡主要在十二指肠吸收膳食铁的水平上进行调节。在人类中，遗传性血色素沉着病(HH)是由过多吸收膳食铁引起血浆和多个器官(包括特别地胰腺、肝脏和皮肤)中的铁过载并且由于铁沉积引起这些器官和组织损害而导致的一种常见的常染色体隐性遗传性疾病。

青少年血色素沉着病是由编码主要的铁调节激素铁调素(hepcidin)(HAMP)和血幼素(hemojuvelin)(HFE2)的基因中的突变导致的一种铁过载失调(Roetto，A.，等.2003.Nut.Genet.33：21-22；Papanikolaou，G.，等2004.Nut.Genet.36：77-82.)。已经显示血幼素是一种骨形态发生蛋白(BMP)共同受体，且血幼素-介导的BMP信号调节铁调素表达和铁代谢(Babitt，J.L.，等2006.Nat.Genet.38：531-539；Babitt，J.L.，等2007.J Clin Invest.117：1933-1939.)。然而，铁调素的体内内源性BMP调节物还未知。

BMP是TGF-β超家族的成员，该超家族由超过40种配体组成(Shi，Y.和Massague，J.2003.Cell 113：685-700.)。这些生长因子介导多种多样的生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和图形化(patterning)。BMP/TGF-β超家族配体通过与I型和II型丝氨酸-苏氨酸激酶受体的复合物结合而启动细胞内信号级联放大。活化的受体复合物磷酸化细胞内Smad蛋白，然后后者转位至核中以调整基因表达。