[发明专利]苯并咪唑衍生物及其用于调节GABAA受体复合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的苯并咪唑衍生物，包含这些化合物的药物组合物和用其进行治疗的方法。

本发明的化合物用于治疗对GABA_A受体复合物的调节有应答的中枢神经系统疾病和障碍，且特别用于抗焦虑和相关疾病。

背景技术

GABA_A受体复合物上的调节位点，诸如，例如苯二氮杂结合位点为抗焦虑药物、诸如传统的抗焦虑药苯二氮类的靶标。然而，它们与大量不期望的特征有关。

存在GABA_A受体的多个同种型；每种受体为包含选自α_1-6、β_1-3、γ_1-3、δ、ε和θ亚单位同种型的亚单位的五聚化复合物。传统的抗焦虑苯二氮类未表现出亚型选择性。已经提示传统苯二氮类的缺陷(诸如镇静、依赖性和认知缺损)中的关键因素之一涉及GABA_A受体的α1亚单位。因此，预期具有对α2和/或α3亚单位的选择性超过对α1亚单位的选择性的化合物具有改善的副作用特性。

因此，仍然存在对具有最佳药理学特性的化合物的强烈需求。此外，对发现无与早期化合物相关的不期望的副作用的有效化合物存在强烈需求。

发明概述

在其第一个方面，本发明提供了式I的化合物：

或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中，R定义如下。

在其第二个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐，并且包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面，本发明提供了本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物(包括人)的疾病或障碍或病症的药物组合物中的应用，所述的疾病、障碍或病症对GABA_A受体复合物的调节有应答。

在另一个方面，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对GABA_A受体复合物的调节有应答，该方法包括对有此需要的这类活的动物体给予治疗有效量的本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

根据下列详细描述和实施例，本发明的其它目的对本领域技术人员而言显而易见。

发明详述

取代的苯并咪唑衍生物

在其第一个方面，本发明提供了通式I的化合物：

或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，

其中R表示吡啶基或嘧啶基；

所述吡啶基或嘧啶基任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：

卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羟基、羟基烷基和烷氧基。

在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R表示吡啶基或嘧啶基、所述吡啶基或嘧啶基任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、氰基和烷氧基。

在通式(I)的化合物的另一个实施方案中，R表示

其中X和Y之一表示N，X和Y中的另一个表示CR²；R¹、R²和R³互相独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基。

在另一个实施方案中，R¹表示氢。在另一个实施方案中，R¹表示例如氯或氟的卤素。依然在另一个实施方案中，R¹表示氰基。在另一个实施方案中，R¹表示例如甲氧基的烷氧基。

在另一个实施方案中，X表示N，Y表示CR²。在另一个实施方案中，R²表示氢。

依然在另一个实施方案中，X表示CR²，Y表示N。在另一个实施方案中，R²表示氢。依然在另一个实施方案中，R²表示例如氯的卤素。

依然在另一个实施方案中，R³表示氢。在另一个实施方案中，R³表示氰基。