[发明专利]γ-氨基-α，β-不饱和羧酸衍生物的对映选择性合成

说明书

本发明提供了一种制备γ-氨基-α，β-不饱和羧酸衍生物和中间体以及γ-氨基酸衍生物的对映选择性钯催化方法。

发明背景

γ-氨基-α，β-不饱和羧酸衍生物及其α-取代类似物使用钯催化烯丙位胺化的外消旋转化描述于Tanikaga等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.第386-387页(1987)中。Tanikaga等所公开的方法涉及具有导致外消旋产物的经典离去基团如氯乙酸酯或碳酸酯的底物。

Mellegaard-Waetzig等，Synlett，第2759-2762页(2005)描述了氨基甲酸酯离去基团的烯丙位取代，其中氨基甲酸酯离去基团也为胺源。然而，在本发明之前对于α，β-不饱和羧酸衍生物的对映选择性钯催化烯丙位胺化并无已知程序。

发明概述

按照本发明，提供了一种α，β-不饱和羧酸衍生物的钯催化对映选择性烯丙位胺化方法。在本发明的一个方面，该方法包括使具有结构式I的羧酸衍生物的外消旋混合物：

与手性配体和钯催化剂在亲核试剂存在下反应，得到对映体富积的式II和III的α，β-不饱和羧酸衍生物：

其中在式I、II和III中，R1为苄基、正丁基或环己基；R2为苄基或氢；XR3为乙氧基、酰胺或叔丁氧基。在式II中，NR1R2也可以形成邻苯二甲酰亚胺取代基。

在本发明的另一方面，提供了一种α，β-不饱和羧酸衍生物的钯催化对映选择性烯丙位胺化方法，所述方法包括使式VI的羧酸衍生物的外消旋混合物：

与手性配体和钯催化剂在亲核试剂存在下反应，得到对映体富积的式VII和VIII的α，β-不饱和羧酸衍生物：

其中在式VI和VII中，R2为烷基以及在式VIII中，R1为苄基或PMP(PMP＝4-甲氧基苯基)。优选R2为乙基或甲基。

可以分离烯丙基胺产物和未反应的氨基甲酸酯而得到纯化合物。

对于还原α，β-不饱和羧酸衍生物的双键，文献中存在许多方法。因此，本发明产物可以通过双键的还原而容易地转化成对应的γ-氨基酸衍生物。

发明详述

按照本发明，如方案I所示，涉及具有氨基甲酸酯离去基团的底物的α，β-不饱和羧酸衍生物的钯催化对映选择性烯丙位胺化导致产物的对映体过量提高，其中氨基甲酸酯离去基团也为胺源。

因此，本发明提供了一种制备γ-氨基-α，β-不饱和羧酸衍生物和中间体以及γ-氨基酸衍生物的对映选择性方法。

方案1

值得注意的是，在大约50％转化率下未反应的原料显示出类似的对映体过量，因此呈现动力学拆分过程。以＞90％转化率进行而几乎得到外消旋产物的试验证实存在动力学拆分。

在本发明的研发过程中，使用包含经典离去基团如氯乙酸酯和碳酸酯的底物进行的烯丙位胺化试验得到对映体过量适中的产物。在碳酸酯离去基团的情况下，观察到对应的氨基甲酸酯作为副产物形成，如方案2所示。氨基甲酸酯副产物在产物/副产物/原料混合物中显示出最高对映体过量。

方案2

按照本发明，如方案3和表I所示，以氨基甲酸酯作为离去基团得到改进的对映选择性。表1所示对映选择性由反应混合物中单个对映体的比例计算(HPLC)。

方案3

表I

Bn＝苄基，ⁿBu＝正丁基，^tBu＝叔丁基，C＝转化率，Cy＝环己基，ee_S＝底物的对映体过量，ee_p＝产物的对映体过量，Et＝乙基，T＝温度。a)化合物2、3和12的绝对构型已经通过与对映体纯化合物比较而确定。其他化合物通过采用类似机理确定。

最高对映选择性使用rac-6作为底物和苄基胺或邻苯二甲酰亚胺钾(KPhTh)作为亲核试剂得到。这些亲核试剂的反应比就地产生的二苄基胺快得多并且在两种情况下仅形成少量(＜4％)二苄基胺取代的副产物12(方案4，表2)。

方案4

表2

a)2的绝对构型已经通过与对映体纯化合物比较而确定。其他化合物通过采用类似机理确定。

b)KPhth：邻苯二甲酰亚胺钾。