[发明专利]芳基哌嗪及其作为α2C 拮抗剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及药理学活性的芳基哌嗪或其可药用盐和酯，以及包含它们的药物组合物和它们作为α2C拮抗剂的用途。本发明化合物可以以其标记的或未标记的形式应用。

发明背景

本领域通常已知并且可接受的是表现出α肾上腺素能活性的化合物可以用于治疗外周系统和中枢神经系统(CNS)的多种疾病和病症。

α肾上腺素能受体在药理学基础上可以分为α1和α2肾上腺素受体，其均可以进一步分为亚型。在人类中已经发现了三种在遗传学上编码的亚型，即α2A、α2B和α2C肾上腺素受体。第四种药理学上定义的亚型，即α2D肾上腺素受体在某些其它哺乳动物和啮齿动物中是已知的。它相当于遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。

α2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能作用。例如，尽管α2A肾上腺素受体广泛表达在多种组织中，但α2C肾上腺素受体集中在CNS中，并且似乎在特别的CNS介导的行为和生理学响应的调节中起作用。

某些对于上述α2亚型的任何一种是非特异性的化合物以及某些对于某些α2亚型是特异性的化合物在本领域是已知的。例如，EP 183 492 A1(第13页的化合物XV)中公开的阿替美唑是非特异性的α2拮抗剂。属于α2C亚型的选择性拮抗剂并且可用于治疗精神疾病例如压力诱导的精神紊乱的化合物描述于US 5,902,807中。此类化合物是例如MK-912和BAM-1303。对于α2B或2B/2C肾上腺素受体具有激动剂样活性的咪唑衍生物公开于WO 99/28300中。用作α2拮抗剂的喹啉衍生物公开于WO 01/64645和WO2004/067513中。用作α2拮抗剂的芳基喹嗪衍生物公开于WO 03/082866中。

为了能够降低治疗过程中不利事件的危险，需要提高α2拮抗剂的选择性。例如，应用非选择性的α2拮抗剂会导致副作用，例如血压升高、心率、唾液分泌、胃肠分泌的增加和焦虑。另外，为了能够减少需要的剂量，还需要提高α2C拮抗剂的效能。

对于已知的芳基哌嗪，1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-2-基)甲基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪已经公开于US 3,362,956中。1-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)-4-邻-甲苯基哌嗪已经公开于Indian J.Chem.20B(1981)1063。氟苯基哌嗪已经公开于例如Eur.J.Med.Chem.35(2000)663。

发明概述

本发明的目的是提供进一步的可用于治疗其中表明α2C拮抗剂是有用的外周或中枢神经系统的疾病或病症的α2C拮抗剂。因此，本发明的目的是提供进一步的在哺乳动物的治疗中用作α2C拮抗剂的化合物。另外，还提供了包含该化合物的药物组合物。

本发明的α2拮抗剂对于α2C肾上腺素受体亚型具有改善的选择性和/或增强的效能。

发明详述

本发明涉及标记形式或未标记形式的具有通式I的新的α2C拮抗剂或其可药用盐或酯：

其中

X是O、S或CH₂；

Z是-[CH₂]_n-；

A、B、D和E独立地是C或N，条件是A、B、D和E中至少三个是C；