[发明专利]制备碘化的造影剂的方法

说明书

技术领域

本发明一般地涉及制备非离子碘化的造影剂的方法，和更具体地，它涉及以高产率和高纯度制备碘帕醇的方法。在X-射线成像技术中在诊断领域采用碘帕醇，以及其它非离子碘化的造影剂。

背景技术

N，N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧代丙基]-氨基]-2，4，6-三碘代-1，3-苯二甲酰胺(请参考下式)，一般地称作碘帕醇(The Merck Index，XIII Ed.，2001，Nr.5073)，它是广泛用于诊断方法学的化合物：

已知在文献中用于制备碘帕醇的多个方法，例如从5-硝基间苯二甲酸(nitroisophtalic acid)开始，预期使用多种试剂和溶剂系统，任选地分离合成的中间体和纯化终产物。所述5-硝基间苯二甲酸(作为可能的原材料)适宜地被还原成相应的胺衍生物(例如通过催化氢化)和它随后在苯环上碘化以形成相应的2，4，6-三碘衍生物。

所述后者，例如在亚硫酰二氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(triiodoisophtalic acid dichloride)，(请参考，例如WO 96/037458、WO96/037459、WO96/016927和WO96/036590)。

从5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯开始制备碘帕醇的方法(包括其可能的变体)可根据下述合成方案描述(请参考，例如，WO96/037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO98/028259和WO 99/058494)：

在(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的存在下，5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)被转化成式(II)的相应化合物。由此制备的式(II)中间体，然后在2-氨基-1，3-丙二醇(propandiol)的存在下被转化为式(III)乙酰基-碘帕醇。

最后，式(III)化合物的水解和随后的纯化步骤允许分离碘帕醇(式(IV))。

在2-氨基-1，3-丙二醇与化合物(II)之间的缩合反应中使用的合适的碱是本领域已知的，特别地，叔胺被加入反应系统，然后加入2-氨基-1，3-丙二醇(请参考，例如，WO 98/24757)。

这种加入带来显著地有利，其原因是它确保在化合物(II)和2-氨基-1，3-丙二醇的反应过程形成的酸中和，从而避免了所述酸与2-氨基-1，3-丙二醇的可能的且不希望的成盐作用。

在可采用的可能的叔胺中，特别地脂肪族叔胺已经被报道，诸如，例如，三乙胺、三丙胺、三丁胺和二异丙基乙胺。

如在前述专利申请中公开的，使用无机碱代替叔胺不会得到如使用叔胺那样有利的结果，其原因是由于所述碱在有机反应溶剂诸如，例如二甲基乙酰胺(DMA)中的不溶解性，它将需要特别长的反应时间。

进一步地，在反应系统中过量的(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯(propionic acid dichloride)反应所带来的盐将很可能与产物一起被过滤，并且因此它们可能导致损害整个产率和终产物的杂质特征。

据我们所知，在氨基醇与适宜的间苯二甲酰二氯之间的缩合反应中所使用的具体的碱已经在文献中描述，甚至用于制备其它非离子碘化的造影剂。

例如，我们参考制备碘佛醇的方法(The Merck Index，XIII Ed.，2001，Ne.5085)，其通过3-氨基-1，2-丙二醇与5-乙酰氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯，在碱和无质子偶极(aprotic dipolar)有机溶剂，特别地二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)的存在下反应进行。

但是，实验证据仅仅关注上述缩合反应，无论何时所述反应在所述无机碱的存在下进行，例如，在印度专利IN 187816中，预期在作为可能的溶剂的异丙醇存在下使用氢氧化钠，或可替代地，采用在DMF中的碳酸钾。

令人惊讶地，我们现在已经发现，在本文记载的反应条件中，在制备碘帕醇的方法中可适宜地采用具体的无机碱，诸如，例如，碱性或稀土金属氧化物或氢氧化物。这种方法允许同时中和在前述缩合反应过程中形成的酸，且在所选溶剂中使用温和的条件。所述方法，进一步地，确保以高产率和高纯度制备碘帕醇。