[发明专利]可直接压制的颗粒状的基于微晶纤维素的赋形剂、其制备方法及应用

说明书

背景技术

最常用于递送(diliver)药物的方式是片剂，其典型地通过压制适当配制的赋形剂粉末而获得。片剂应该避免缺陷，具有对抗机械冲击的强度，并且应具有化学和物理稳定性以随着时间的流逝和在保存过程中保持物理特性。化学或物理稳定性方面的不期望的改变会导致药物生物利用度方面不能接受的改变。另外，片剂必须以一种可预见且可重现的方式释放药物。本发明涉及一种用于制造药物固体剂型(例如片剂)的新型赋形剂。该新型赋形剂便于与至少一种药物(下面称为活性药物成分(API))混合，并通过直接压片制备法制成片剂。

为了顺利地形成片剂，压片混合物必须能自由地由进料斗流入压片模具中，并且适于压制。由于大多数API的流动性和可压性差，通常将API与不同比例的各种赋形剂混合以赋予所期望的流动性和可压性。典型地，通过下述方法获得可压性混合物：将API与赋形剂例如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂以及香料混合。可将这些材料简单混合，或通过常规方法进行湿法或干式制粒。通常在混合结束后，加入润滑赋形剂并将得到的材料压制成片剂。

不幸的是，关于赋形剂与特定API的相容性的一般规律很少。因此，当研制一种片剂制剂以满足特殊的、所期望的特征时，药学科学家们通常必须进行一系列大量的试验，这些实验设计用来确定哪种赋形剂与特定的API物理和化学相容。完成这项工作后，科学家推导出用于一种或多种试验组合物的适当成分。

两种制备片剂的常规方法是干燥混合后进行直接压片的方法以及制粒后进行直接压片的方法。在典型的直接压片过程中，将API与所期望的赋形剂(例如稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂以及着色剂)混合。一旦混合结束后加入润滑赋形剂并将所得材料压制成片剂。

直接压片法受限并且依赖于特定API特性，且进一步依赖于各种赋形剂的组合。因此，通常将赋形剂与API一起制粒来获得令人满意的片剂和/或加快制片速度。制粒的传统方法包括干式制粒、湿式制粒以及喷雾制粒。这些方法的每一种对于通过该方法制备的颗粒均有限制。

干式制粒方法由以下组成：将成分混合形成混合物，将混合物轧辊压制。该方法的限制在于：颗粒没有结实的保持在一起，容易散开。轧辊压制处理还会导致许多赋形剂的可压性降低。

湿式制粒为以下方法：其中在液体粘合剂存在下，赋形剂在混合器系统中粘合在一起，来制备湿颗粒混合物并进行干燥。喷雾制粒为以下方法：其中赋形剂在流化床中粘合在一起。这些方法是分批的方法，其限制了生产速度并且会导致产品间差异。

用这些传统的工艺来制备粉末流动性改进了的颗粒，由此制备物理特性改进了的片剂。但这些工艺耗费大量的时间并且可能与许多API不相容。

为了制备改进的赋形剂进行了多种尝试。Chu等的美国专利No.4,675,188公开了一种可直接压片的无水磷酸氢钙颗粒状赋形剂，其声称具有足以有效地进行直接压片的粒度。根据其公开的内容，磷酸氢钙被脱水，然后与粘合剂一起制粒。得到的最终产品声称为颗粒状无水磷酸氢钙，并且其特征在于至少90％的颗粒大于44微米。该颗粒产品声称对常用的沉淀无水磷酸氢钙进行了改进，常用的沉淀的无水磷酸氢钙是一种精细的、致密的粉末，其在进行直接压片前必须使其与粘合剂例如淀粉发生聚集(agglomerate)。该专利公开的方法由以下组成：用淀粉或其它粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称使磷酸钙颗粒彼此粘结形成大的颗粒。但该颗粒产品并不是能普遍应用的赋形剂，因其缺乏其它的必需赋形剂，例如崩解剂，其对于压制后制备药学上可接受的片剂是必需的。

美国专利No.6,746,693公开了一种含有二氧化硅的聚集的微晶纤维素混合物，据说其具有改进的可压性。根据其记载，二氧化硅是提高可压性的关键性成分。该二步的工艺包括：喷雾制粒后进行湿式制粒，但并未提供一种完整的并能普遍应用的赋形剂。

EP 0192173B1公开了一种商业上可获得的赋形剂由乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)以及聚乙烯比咯烷酮(povidone)组成。已知由于乳糖固有的不同颗粒形状和形态，其流动性优于微晶纤维素。乳糖和聚乙烯比咯烷酮是水溶性成分，它们能够通过喷雾干燥与第三种非水溶性成分充分混合来制粒。其并没有公开完整并能普遍应用的包含两种以上不溶性成分的赋形剂，或能提高流动性、与各种API的可压性以及不同负载程度的特殊颗粒形态。