[发明专利]直接可压制的基于高功能性颗粒磷酸氢钙的共处理的赋形剂

说明书

背景技术

最常用于递送(diliver)药物的方式是片剂，其典型地通过压制适当配制的赋形剂粉末而获得。片剂应该避免缺陷，具有对抗机械冲击的强度，并且应具有化学和物理稳定性以随着时间的流逝和在保存过程中保持物理特性。化学或物理稳定性方面的不期望的改变会导致药物生物利用度方面不能接受的改变。另外，片剂必须以一种可预见且可重现的方式释放药物。本发明涉及一种用于制造药物固体剂型(例如片剂)的新型赋形剂。该新型赋形剂便于与至少一种药物(下面称为活性药物成分(API))混合，并通过直接压片制备法制成片剂。

为了顺利地形成片剂，压片混合物必须能自由地由进料斗流入压片模具中，并且适于压制。由于大多数API的流动性和可压性差，通常将API与不同比例的各种赋形剂混合以赋予所期望的流动性和可压性。典型地，通过下述方法获得可压性混合物：将API与赋形剂例如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂以及香料混合。可将这些材料简单混合，或通过常规方法进行湿法或干法制粒。通常在混合结束后，加入润滑赋形剂并将得到的材料压制成片剂。

不幸的是，关于赋形剂与特定API的相容性的一般规律很少。因此，当研制一种片剂制剂以满足特殊的、所期望的特征时，药学科学家们通常必须进行一系列大量的试验，这些实验设计用来确定哪种赋形剂与特定的API物理和化学相容。完成这项工作后，科学家推导出用于一种或多种试验组合物的适当成分。

常用的赋形剂是微晶纤维素(MCC)。MCC具有适当的可压性并且对多种API具有化学惰性。但MCC上的官能团具有与特定API官能团反应的潜力。一种可能的MCC代用品是磷酸氢钙(DCP)，其对大多数API具有化学惰性。磷酸氢钙是最常用作药学赋形剂的无机盐。但DCP的应用主要具有两大缺陷。第一，DCP具有极低的可压性，这导致其很难通过直接压制形成适当的片剂。第二，DCP是物理磨损的，带给片剂很糟糕的口感，而且导致压片冲头的加速磨损和破损。

已在制备改进的DCP制剂方面进行了尝试。Chu等的美国专利No.4,675,188公开了一种可直接压制的无水磷酸氢钙赋形剂颗粒，其声称具有足以有效地进行直接压片的粒度。根据其公开的内容，磷酸氢钙被脱水，然后与粘合剂一起制粒。得到的最终产物据称为无水磷酸氢钙颗粒，并且其特征在于至少90％的颗粒大于44微米。据称该颗粒产品相对常用的沉淀的(precipitated)无水磷酸氢钙进行了改进，常用的沉淀的无水磷酸氢钙是一种精细的、致密的粉末，其在进行直接压片前必然与粘合剂例如淀粉发生聚集(agglomerate)。Chu等公开的方法由以下组成：用淀粉或其它粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称使磷酸钙颗粒彼此粘结形成大的颗粒。但该颗粒产品并不是能普遍应用的赋形剂，因其缺乏其它的必需赋形剂，例如崩解剂，其对于压制后制备药学上可接受的片剂是必需的。

因此，需要一种含有改进的DCP制剂的能普遍应用的赋形剂，其提供充足的可压性且减少磨损性。

发明内容

本发明一方面提供一种组合物，其含有约75％～约98％的磷酸氢钙；约1％～约10％的至少一种粘合剂；以及约1％～约20％的至少一种崩解剂。

本发明另一方面提供一种赋形剂，其含有约75％～约98％的DCP、约1％～约10％的至少一种粘合剂以及1％～约约20％的至少一种崩解剂，其中，所述赋形剂是通过喷雾含有DCP、粘合剂和崩解剂的水性浆料形成的。所述磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂形成基本上均匀的球形颗粒，用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂区分。

本发明另一方面提供一种制备赋形剂的方法。该方法包括：形成磷酸氢钙浆料；形成粘合剂浆料；以及形成崩解剂浆料；使磷酸氢钙浆料和崩解剂浆料均匀化，以形成DCP/崩解剂浆料；将粘合剂浆料添加到DCP/崩解剂浆料中；以及将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成均匀的球形赋形剂颗粒。用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂区分，从而形成了基本上均匀的球形颗粒。

本发明另一方面提供一种制备赋形剂的方法。该方法包括：形成磷酸氢钙浆料；形成羟丙基甲基纤维素浆料；形成交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)浆料；使磷酸氢钙浆料和交联聚乙烯吡咯烷酮浆料均匀化，形成DCP/CPVD浆料；将羟丙基甲基纤维素浆料加入DCP/CPVD浆料中；以及将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成均匀的球形赋形剂颗粒。用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮区分，从而形成了基本上均匀的颗粒。