[发明专利]金刚烷基苯甲酰胺化合物

说明书

对于相关申请的陈述

本申请要求2008年11月21日提交的美国临时专利申请号61/116,810的优先权权益，通过援引将其内容整个并入本文。

发明领域

本发明涉及基于经取代的金刚烷基的抑制剂，涉及其在治疗中的用途，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及所述化合物在药物制备中的用途，并且涉及包括给予所述化合物的治疗方法。本发明化合物调节11β-羟类固醇脱氢酶类型1(11βHSD1)的活性并相应地用于上述调节对其有益的疾病的治疗。

发明背景

代谢性综合征是重大的全球性健康问题。在美国，成年人群的患病率目前估计为大约25％，而且其在美国和全世界还在持续增加。代谢性综合征的特征是胰岛素抗性，血脂异常，肥胖症和高血压的综合，其导致心血管疾病的发病率和死亡率增加。患有代谢性综合征的人面临增加的发展frankII型糖尿病的风险，其患病率同样也在逐步升高。

在II型糖尿病中，肥胖症和血脂异常也是高度流行的而大约70％患有II型糖尿病的人还另外患有高血压，这再一次导致增加的心血管疾病死亡率。

在临床条件下，长期以来已知糖皮质激素类能够诱导代谢性综合征和II型糖尿病的全部主要特征。

11β-羟类固醇脱氢酶类型1(11βHSD1)催化活性糖皮质类固醇在数种组织和器官中的局部产生，所述组织和器官主要包括肝和脂肪组织，但也包括例如骨骼肌，骨骼，胰，内皮，眼部组织和中枢神经系统的某些部分。从而，11βHSD1在表达它的组织和器官中充当糖皮质类固醇作用的局部调节剂。

11βHSD1在代谢性综合征和II型糖尿病中所起的作用得到数方面证据的支持。在人类中，使用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸的治疗改善体瘦的健康志愿者和患有II型糖尿病的人中的胰岛素敏感性。类似地，11βHSD1敲除小鼠抵抗肥胖症和应激诱导的胰岛素抗性。此外，敲除小鼠展现抗-致动脉粥样化的脂质特征：减少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-胆甾醇。相反地，在脂肪细胞中过表达11βHSD1的小鼠发展胰岛素抗性、高脂血症和内脏型肥胖，该表型类似人类代谢性综合征。

11βHSD1调节和由此活性糖皮质类固醇的细胞内水平的调节的其它机理性方面已于数种啮齿动物啮齿动物模型和不同的细胞系统中进行研究。11βHSD1这样促进代谢性综合征的特征：增加糖异生中速率限制性酶的肝表达，所述酶亦即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，促进前成脂肪细胞分化为脂肪细胞从而推进肥胖症，直接和间接刺激肝的VLDL分泌，减少肝的LDL摄取和增加血管收缩性。

WO 01/90090，WO 01/90091，WO 01/90092，WO 01/90093和WO01/90094公开作为人类11β-羟类固醇脱氢酶类型1酶抑制剂的各种噻唑-磺酰胺类，并进一步声称所述化合物可以用于治疗糖尿病，肥胖症，青光眼，骨质疏松，认知障碍，免疫障碍和抑郁。WO 2004/089470公开各种取代的酰胺及其用于刺激11β-羟类固醇脱氢酶类型1的用途。WO2004/089415和WO 2004/089416公开使用11β-羟类固醇脱氢酶类型1抑制剂分别与糖皮质类固醇受体激动剂或抗高血压剂的各种组合疗法。

正如所能见到的那样，需要调节11βHSD1活性的新化合物，其导致活性糖皮质类固醇的改变的细胞内浓度。更具体地，需要抑制11βHSD1活性的化合物，其导致活性糖皮质类固醇的降低的细胞内浓度。上述化合物能够用来治疗其中希望降低水平的活性细胞内糖皮质类固醇的障碍，比如例如代谢性综合征，II型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖异常(IFG)，血脂异常，肥胖症，高血压，糖尿病性晚期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌萎缩，骨质疏松，神经变性和精神病障碍，和采用糖皮质类固醇受体激动剂的治疗或疗法的不良作用。

发明概要

本发明提供如本文描述的金刚烷基苯甲酰胺衍生物。

在又一实施方式中，本发明也提供用于制备金刚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。

在又一实施方式中，本发明提供用于制备用作化合物，包括根据本发明实施方式的金刚烷基苯甲酰胺衍生物合成的中间体的羟基金刚烷胺衍生物的方法。

本发明也提供包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物。

在又一实施方式中，本发明提供用于制备包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物的方法。所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。