[发明专利]含氮杂环抗菌化合物与其它抗菌化合物的新型组合及该组合作为药剂的用途

说明书

本发明涉及含氮杂环抗菌化合物与其它抗菌化合物的组合及该组合作为药剂的用途。

申请人发现法国申请07 02663所描述和所要求保护的通式(I)化合物与其它抗菌化合物的新型组合具有十分受关注的通过协同效应表达的抗菌性质，由于该协同效应是出乎意料的，因此值得注意的。

特别地，本发明的协同组合的独特性质在于它们展现出对铜绿假单胞菌和肠杆菌科优异的活性，所述铜绿假单胞菌和肠杆菌科为在医院感染和患有黏液粘稠病的患者中经常遇到的细菌株。

现有技术的化合物没有展现出这种特别受关注和意想不到的活性，所述现有技术的化合物最受关注的是申请WO 02/100860中的那些化合物，该申请描述了除以下定义的那些含氮杂环通式(I)化合物以外的包含R₁基团的化合物。

这些通式(I)化合物已经显示出对动物感染模型的活性，所述动物感染模型包括通常对普遍使用的抗生素有抗性的菌株。本发明的化合物能够对抗细菌的主要抗性机制，即β-内酰胺酶、外排泵和孔蛋白基因突变。

这些化合物具有如下通式：

其中R₁表示(CH₂)_n-NH₂或(CH₂)_n-NHR基团，其中R为(C₁-C₆)烷基并且n等于1或2；

R₂表示氢原子；

R₃和R₄一起形成具有5个顶点的芳香性含氮杂环，所述芳香性含氮杂环具有1、2或3个氮原子且任选被一个或数个R’基团取代，R’选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基，

所述通式(I)抗菌化合物为游离形式、作为两性离子以及为药物可接受的无机或有机碱和无机或有机酸的盐的形式。

申请人发现通式(I)化合物增强存在的抗菌化合物特别是对铜绿假单胞菌和肠杆菌科的活性。

因此，本发明涉及如上定义的通式(I)化合物与其它抗菌化合物的组合，所述通式(I)化合物为游离形式、作为两性离子或为药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式。

本文所使用的表达“其它抗菌化合物”被理解为特别是指β-内酰胺、单环β-内酰胺或青霉素，如果需要，其与β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷、甘氨酰环素、四环素、喹诺酮、糖肽、脂肽、大环内酯、酮内酯、林可酰胺、链阳菌素、噁唑烷酮、多粘菌素以及已知对铜绿假单胞菌和肠杆菌科有治疗活性的其它化合物组合。

氨基糖苷的实例包括丁胺卡那霉素、庆大霉素和妥布霉素。

β-内酰胺的实例包括碳青霉烯，例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南和称为PZ-601的化合物；头孢菌素，例如头孢唑啉、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢西丁、头孢洛林、头孢他啶、头孢吡普、头孢曲松、头孢呋辛和头孢氨卡。单环β-内酰胺，例如氨曲南。青霉素和与β-内酰胺酶抑制剂的组合，例如阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、苯唑西林、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、替卡西林/克拉维酸和青霉素。

甘氨酰环素和四环素的实例包括强力霉素，米诺霉素，四环素和替加环素。

喹诺酮的实例包括环丙沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星。

大环内酯和酮内酯的实例包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素和泰利霉素

多粘菌素的实例包括粘菌素和多粘菌素B。

抗菌化合物的其它实例包括磷霉素以及甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑的组合。

在通式(I)化合物中，本文所使用的表达“具有1至6个碳原子的烷基”被理解为特别是指甲基、乙基、丙基，、异丙基以及直链或支链的戊基或己基。

本文所使用的表达“具有2至6个碳原子的烯基”被理解为特别是指烯丙基以及直链或支链的丁烯基、戊烯基和己烯基。

本文所使用的术语“芳香杂环”被理解为是指选自以下列举的那些，两个键表示由R₂和R₃形成的氮环连接处：

通式(I)产物的酸式盐中，可以提到的是其中用无机酸或有机酸形成的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸；所述有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、诸如甲基磺酸和乙基磺酸等的烷基磺酸、诸如苯基磺酸和对甲苯磺酸等的芳基磺酸。