[发明专利]用于产生粘膜和系统免疫的HIV/SIV疫苗

说明书

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

依据美国国家变态反应和感染病基金第AI073234号，美国政府在本发明中享有某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年11月21日提交的美国临时申请第61/116,971号的优先权，该临时申请在此以引用方式整体并入。

发明领域

本发明的实施方案涉及基于T细胞的疫苗或组合物，所述疫苗或组合物产生对包括HIV和SIV的病原体的粘膜和系统免疫与系统免疫。尤其是，所述疫苗引发强有力的粘膜和系统效应CD8T细胞应答，在系统感染建立之前对抗粘膜中的病原体。

背景

对参考文献的引用或讨论不应解释为承认这是本发明之前的技术。

疫苗接种已在许多国家根除了一些疾病，诸如脊髓灰质炎、白喉、水痘和麻疹。这种方法利用了免疫系统抵御和预防传染病的能力。传统的制备疫苗方式包括使用灭活或减毒病原体。对病原性微生物的适当灭活使得其作为生物剂无害，但不破坏其免疫原性。随后向宿主注射这些“杀死的”颗粒将引发能够预防未来活微生物感染的免疫应答。然而，使用灭活病原体作为疫苗的主要问题是未能灭活所有微生物。即使当这实现时，因为杀死的病原体不在其宿主中增殖，或因为其它未知原因，实现的免疫通常是不完全、时间短的，并需要多次免疫。最后，灭活方法可能改变微生物的抗原，使得其作为免疫原较低效。

减毒是指产生基本上已丧失其致病能力的病原性微生物株系。实现此的一种方式是将微生物置于不正常生长条件和/或在细胞培养中频繁传代。然后筛选已丧失毒力但仍能引发免疫应答的突变体。减毒病原体通常是良好的免疫原，因为其通常在宿主细胞中复制并引发持续长时间的免疫。然而，使用活疫苗带来多种问题，最令人担心的是减毒不足和毒力恢复的风险。

上述方法的一种替代方法是使用亚基疫苗。这包括仅用包含相关免疫物质的那些成分来免疫。一种新的有希望的替代方法是使用DNA或RNA作为疫苗。通常将疫苗与多种佐剂一起配制和接种。比单独施用免疫原使用较少量抗原或少剂量，佐剂辅助获得更持久和更高水平的免疫。佐剂作用的机制是不可预测、复杂和未完全理解的。

有机体的免疫系统对病原体或其它有害物以两种类型的应答反应--体液应答和细胞介导的应答。当静息B细胞被抗原活化以增殖和成熟为分泌抗体的细胞时，其产生和分泌具有独特抗原结合位点的抗体。这一分泌抗体的反应称为体液应答。另一方面，T细胞的不同应答总称为细胞介导的免疫反应。有两种主要类型的T细胞--细胞毒性T细胞和辅助T细胞。细胞毒性T细胞直接杀伤感染病毒或一些其它胞内微生物的细胞。相反，辅助T细胞帮助刺激其它细胞的应答：帮助活化巨噬细胞、树突细胞和B细胞。细胞毒性T细胞和辅助T细胞二者都识别靶细胞中外来蛋白抗原降解产生的肽片段形式的抗原，并因此依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子，主要组织相容性复合体分子结合这些肽片段、将它们携带到细胞表面，在那里将它们呈递给T细胞。MHC分子通常丰富地见于抗原呈递细胞(APC)上。

抗原呈递细胞(APC)，诸如巨噬细胞和树突细胞是先天和适应性免疫应答的关键成分。抗原通常在其它细胞(APC)表面上被‘呈递’给T细胞或B细胞。APC可捕获淋巴生和血液生的抗原，在内在化和降解后，将结合于主要组织相容性复合体(MHC)细胞表面分子的抗原性肽片段呈递给T细胞。然后，APC可活化T细胞(细胞介导的应答)以克隆扩增，这些后代细胞可发展为细胞毒性T细胞或辅助T细胞，它们反过来活化具有相同MHC-结合的抗原的B(体液应答)细胞以克隆扩增和产生特异性抗体。

已公认有两种类型的抗原加工机制。第一种类型包括经由APC内吞作用获取蛋白，在囊泡中抗原片段化，与II类MHC分子缔合，在细胞表面上表达。这种复合体被表达CD4的辅助T细胞识别。对在细胞中合成的蛋白诸如病毒抗原采用另一种类型，表现为包括在胞质中蛋白片段化。以这种方式产生的肽与I类MHC分子缔合，被表达CD8的细胞毒性T细胞识别。刺激T细胞涉及由T细胞和APC表达的大量辅助分子。共刺激分子是促进T细胞生长和活化的辅助分子。刺激后，共刺激分子诱导细胞因子诸如白介素1(IL-1)或白介素2(IL-2)、干扰素等等的释放，这促进T细胞生长和表面受体表达。

发明概述

提供本概述以展示本发明的概述，简要地指出本发明的性质和物质。提交其的理解是，不应用于解释或限制权利要求书的范围或含义。