[发明专利]二苯并氧杂*化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用作医药品的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的制造方法。

背景技术

(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸是式[II]所示的化合物，是适用于花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾患的有用的医药化合物(参照US-5116863)。

在WO2008/099900中公开了通过在酸的存在下，将11-羟基-11-(3-二甲基氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸酯在溶剂中加热，可效率良好地制造(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸。

但是，在上述方法中，反应中会发生结晶附着在反应容器器壁上、即结垢，其结果是有时会出现反应进行变慢、生成杂质等各种问题。

发明内容

本发明提供制造用作医药品的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的工业上有利的方法。

在WO2008/099900中，用作原料的11-羟基-11-(3-二甲基氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸酯利用体系内的酸形成酸加成盐，但是由于脱水、即11位的亚丙基化而生成的水的存在，使其在体系内成为油状。该油状物附着在反应容器的器壁上，在附着状态下进行作为其后续反应的从酯到羧酸的转换以及异构化而发生结垢。本发明中，通过在酸与总碳原子数C₃～C₈的羧酸酐、C₂～C₆羧酸卤化物、含硫酸(Sulfur acid)卤化物或者磷卤化物的共同存在下来进行11-羟基-11-(3-二甲基氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸酯的加热，可无结垢且效率良好地制造(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐。

即，本发明提供式[II]所示(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸(化合物[II])或其酸加成盐的制造方法，

该方法是在选自总碳原子数C₃～C₈的羧酸酐、C₂～C₆羧酸卤化物、含硫酸卤化物以及磷卤化物中的至少一种与酸的存在下，将式[I]所示的11-羟基-11-(3-二甲基氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸酯(化合物[I])或者其酸加成盐在溶剂中加热，

其中，式[I]中，R¹、R²以及R³独立地表示碳原子数为1～4的烷基。

在式[I]中，作为R¹、R²以及R³所表示的“碳原子数为1～4的烷基”，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基等，一般使用R¹、R²以及R³为甲基的化合物[I]。

作为化合物[I]的酸加成盐的实例，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。此外，作为化合物[II]的酸加成盐的实例，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

作为本发明的制造方法中所用的酸的实例，可列举氯化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，优选氯化氢。尽管也可以以有机溶剂溶液的形式使用氯化氢，但是优选以气体状形式来使用。一般地，优选向反应体系内吹入气体状的氯化氢。

从反应速度与抑制E构型体和杂质的生成的观点来考虑，相对于化合物[I]1摩尔，酸的使用量通常为2～5摩尔的比例，优选为2.5～3.5摩尔的比例。

作为总碳原子数C₃～C₈的羧酸酐的实例，可列举乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、甲酸乙酸混合酸酐、乙酸丙酸混合酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐，优选乙酸酐。从防止结垢以及经济性的观点来考虑，相对于化合物[I]1摩尔，羧酸酐的使用量通常为1摩尔～2摩尔的比例，优选1～1.5摩尔的比例。