[发明专利]制备氟维司群的方法和中间体

权利要求书

1.式(1)的化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物中7-α差向异构体与7-β差向异构体的比例在95∶5到100∶0的范围内，以及优选在大约99∶1到100∶0的范围内。

3.根据权利要求1或2的化合物，为晶体物质的形式。

4.根据权利要求1-3的化合物，其中R₁是氢以及R₂是甲基。

5.一种方法，其包括从溶剂中结晶差向异构不纯的式(1)化合物：

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，

以及其中优选所述差向异构不纯的式(1)化合物中7-α差向异构纯度在75％到90％的范围内，

从而形成晶体物质形式的经差向异构纯化的式(1)化合物，

以及其中优选所述溶剂是C5-C10烃，例如己烷、庚烷、苯、石油醚，C1-C6氯代烃，例如三氯乙烯、C3-C10脂肪族酯，例如乙酸乙酯，C1-C4脂肪醇，例如甲醇和乙醇，以及它们的混合物。

6.根据权利要求5的方法，其中所述经差向异构纯化的式(1)化合物中7-α差向异构纯度为至少95％。

7.一种制备氟维司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向异构纯度为至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基，优选氢，以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，优选甲基；以及

(ii)将所述式(1)的化合物转化为式(A)的化合物

8.根据权利要求7的方法，其中所述提供步骤(i)包括结晶7-α差向异构纯度为90％或更低的差向异构不纯的式(1)化合物，从而得到具有所述95％差向异构纯度，优选具有至少99％的7-α差向异构纯度的所述式(1)化合物。

9.根据权利要求7或8的方法，其中所述转化步骤(ii)包括：

(a)将所述式(1)化合物与供体离去基团反应从而形成式(2)化合物

其中，L表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基；以及

(b)将所述式(2)的化合物转变为所述式(A)的化合物。

10.根据权利要求9的方法，其中所述转变步骤(ii)(b)包括将所述式(2)的化合物与下式的格氏试剂反应

BrMg-(CH₂)₇-O-TBDMS

其中，所述TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，

从而形成式(8)的化合物

以及接着将所述式(8)的化合物转变为所述式(A)的化合物，或者

其中，所述转变步骤(ii)(b)包括将所述式(2)的化合物与下式的格氏试剂反应

BrMg-(CH₂)₇-S-(CH₂)₃-CF₂-CF₃

以及接着氧化所述硫键从而形成氧硫键。

11.根据权利要求10的方法，其中在所述与格氏试剂的反应之后，所述R₂甲基被转化为氢。

12.根据权利要求7或8的方法，其中所述转变步骤(ii)包括

(a)将化合物(1)氧化为式(11)的醛

以及(b)将式(11)的化合物转变为式(A)的化合物，优选所述转变步骤(b)包括式(11)的化合物与式(12)的化合物的反应

其中，X是-S-键或者-S(＝O)-键，当形成式(13)的化合物时

13.权利要求12的方法，其中通过包括以下的步骤中的至少一个将式(13)的化合物转变为式(A)的氟维司群

a)氢化双键

b)将硫醚键氧化为亚砜键

c)将任何R1，R2-非-氢基团转变为氢。