[发明专利]制备氟维司群的方法和中间体

说明书

发明背景

本发明涉及制备氟维司群的方法以及涉及其中有用的中间体。氟维司群是(7α，17β)-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的通用名，其具有以下式(A)。

它是一种雌二醇的7α-取代类似物，属于一类已知为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)的试剂；即，一种不具有已知激动剂效果的雌激素受体拮抗剂。氟维司群已经被批准用于在接受抗雌激素治疗的疾病发展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌，每月注射一次，以商标名称(AstraZeneca)。氟维司群已经在EP 0138504(US4659516)中公开。

实际上，所述氟维司群分子由两部分组成：甾族骨架(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)以及在7-位连接至所述骨架的长侧链。由于7-位的碳是手性的，所述侧链可以以两种差向异构构型连接至所述甾族骨架。对于药学应用，所述侧链必须只以α-取向(R-构型)连接。

现有技术已知多种合成路线，其包括将长侧链偶联至经适当修饰的甾族骨架的7-位；有时以整体以及有时分部分。已知的在所述氟维司群合成中位置7上的关键偶联反应包括：

EP 0138504：

DE 4218743：

WO 02/032922：

WO 2006/015081：

WO 2009/013310：

WO 2009/039700：

在大多数已知路线中，在位置7上的偶联的立体选择性是不完全的以及以分离所述偶联产物的正确构象异构体为目的的仅有已知纯化方法是通过柱色谱。结晶作为获得正确非对映异构体的工具仅在所述合成的后面阶段是可能的。此外，所述烷基化还可以在所述甾族骨架的其它活性位点进行(例如，在WO 2009/039700的化合物的C＝O氧上)。

因此，需要提供一种替代的/改善的氟维司群合成法，尤其是，有利的是提供一种具有高程度的差向异构纯度的结晶性7-取代中间体。

发明概述

本发明涉及制备氟维司群及相关化合物的有用中间体化合物。因此，本发明的首个方面涉及式(1)的化合物

其中，R₁是氢或乙酰基以及R₂是甲基、乙酰基或苄基。所述式(1)的化合物可以7-α差向异构体相对于7-β差向异构体的高比例形成以及将其进一步结晶来提高7-α差向异构体的含量。7-α∶7β差向异构体的比例可以在95∶5至100∶0以及甚至在99∶1至100∶0的范围内(即，至少99％7-α差向异构纯度)。得到固体，尤其是晶体形式的式(1)化合物的能力也是有利的。因此，式(1)的化合物是制备氟维司群及相关化合物的有用中间体。

本发明的另一方面涉及一种方法，其包括结晶差向异构不纯的式(1)化合物：

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，从而形成以晶体物质形式的经差向异构纯化的式(1)化合物。通常，所述差向异构不纯的式(1)化合物具有75％至90％的7-α差向异构纯度，而所述经差向异构纯化的化合物可以具有至少95％的7-α差向异构纯度。

本发明的另一方面涉及一种制备氟维司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向异构纯度为至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基；以及

(ii)将所述式(1)化合物转变为式(A)的化合物

所述转变典型地以数个步骤进行。

在第一实施方案中，所述转变包括：(a)将所述式(1)化合物与供体离去基团反应从而形成式(2)的化合物

其中，L表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基；然后(b)将所述式(2)化合物转变为式(A)的化合物(在一个或多个步骤中)。

因此，本发明的另一方面涉及式(2)的化合物