[发明专利]吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物

说明书

技术领域

本申请涉及新的吲哚化合物、其制备方法和包含这些吲哚化合物的药物组合物。

本申请的化合物是新化合物，它们具有褪黑激素能受体方面的重要的药理学性质。

背景技术

在最近的十年中，许多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理学现象和生理节律的控制中扮演着重要的角色，但是由于褪黑激素代谢迅速，所以褪黑激素具有相当短的半衰期。因此，人们对于获得代谢更稳定的临床褪黑激素类似物的可能性具有巨大的兴趣，这些化合物具有激动剂或拮抗剂特性，并且治疗效果被认为比激素本身更好。

褪黑激素能系统配体除了在生理节律失调方面(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和睡眠障碍方面(Psychopharmacology，1990，100，pp.222-226)具有有益作用外，它们还在中枢神经系统方面具有有价值的药理学性质，尤其是抗焦虑和抗精神病的性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)，并且还具有镇痛性质(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)，还用于治疗帕金森氏症(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和阿茨海默氏病(Brain Research，1990，528，pp.170-174)。这些化合物还在下列方面具有活性：一些特定的癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp.164-165)，排卵(Science 1987，227，pp.714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，pp.359-364)，还可用于肥胖的治疗(International Journal of Eating Disorders，1996，20(4)，pp.443-446)。

这些作用通过特殊的褪黑激素受体媒介而实现。分子生物学研究显示，存在很多能够结合激素的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50)，这使得不同动物种属(包括哺乳动物)的这些受体中的某些的定位和鉴定成为可能。

发明内容

本发明的化合物除了是新的外，它们还显示出很强的褪黑激素受体亲和力。

更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐：

其中：

R代表直链或支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基或直链或支链的(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基。

药学上可接受的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。

R优选代表直链或支链的(C₁-C₆)烷基，更优选为甲基，乙基和丙基。

更具体而言，本发明涉及以下化合物：

N-[3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，

N-[(2R)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，

和N-[(2S)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。

本发明优选的化合物的药学上可接受的碱加成盐构成了本发明的一部分。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于以式(II)化合物作为起始原料：

使式(II)化合物与3-硝基丙烯酸乙酯发生Michael加成反应，获得式(III)化合物：

在式RCO-O-COR的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定义，式(III)化合物经过催化氢化还原，反应得到式(IV)化合物：

其中R如上文所定义，