[发明专利]包含双氯芬酸和羟基脂肪酸聚氧化烯烃酯的药物配制剂

说明书

发明领域

本发明涉及药物配制剂包含双氯芬酸。

更特别地，本发明涉及包含双氯芬酸水溶液的局部用药物配制剂，其具有改善的渗透和生物利用度特性。

发明背景

双氯芬酸是非甾族抗炎性药物(″NSAID″)，化学上已知为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸。双氯芬酸属于乙酸类NSAID。该药物在二十世纪六十年代由Ciba-Geigy的科学家开发，其由Novartis以各种商品名在全世界销售，包括欧洲和美国的Cataflam^TM和Voltaren^TM。

由于其优异的镇痛特性，双氯芬酸广泛用于治疗各种类型的疼痛，包括慢性和急性疼痛发作。该药物经给予用于治疗肌骨骼障碍和关节障碍比如类风湿关节炎，骨关节炎，和强直性脊柱炎；关节周障碍比如滑囊炎和腱炎；软组织障碍比如扭伤和劳损，和其它疼痛病症比如某些手术操作之后的那些。

双氯芬酸一般以普通片剂或覆有抗胃液包衣的片剂形式经口服用，或直肠、或通过注射或局部地接受。口服给药双氯芬酸能够导致严重不良作用比如胃肠出血和溃疡形成，肝和肾损害，和中枢神经系统和皮肤失调，特别是在长期使用之后。

因此，为了使得与口服给药有关的不良作用最小化，近年来已广泛研究双氯芬酸的非口服递送。

局部配制剂是有吸引力的选择，原因是它们避免肝的首过代谢，减少与口服给药有关的副作用，带来较高的患者依从性并在某些情况下增强药物疗效。

然而，局部给药双氯芬酸的有效性受限于该药物难以渗透皮肤以及双氯芬酸在水中的低溶解度。

数个专利和专利申请试图通过含有改善双氯芬酸溶解度的数种成分的凝胶局部配制剂来解决上述问题。

US 4,711,906公开液体双氯芬酸制剂，尤其用于肠胃外施用，其由双氯芬酸或其盐之一，和如果希望，其它药物活性成分和辅剂物质在溶剂中的溶液组成，所述溶剂由下述组成：10-70重量％优选20-50重量％的(a)丙二醇与(b)聚乙二醇的混合物，和90-30重量％优选80-50重量％的水，而在该溶剂混合物中丙二醇∶聚乙二醇的重量比是9.5∶0.5至0.5∶9.5，优选3∶1至1∶3，特别是优选2∶1至1∶2。

US 4,917,886公开可局部给予的药物组合物，其含有作为活性成分的大约0.1至大约10％重量的非甾族、抗炎活性的具有至少一个酸性基团的化合物，大约10至大约50％重量的水可溶的、挥发性较低的具有2多至且包括4个碳原子的链烷醇，大约3至大约15％重量的任选地自乳化脂质或脂质混合物，大约0.5至大约2％重量的成凝胶结构剂，大约1至大约20％重量的共溶剂，大约40至大约80％重量的水，如果脂质相不是自乳化则任选大约0.5至大约5％重量的乳化剂，以及如果希望地非必需的组分。

EP 147,476公开外部施用的凝胶制剂，特征是制备自：作为活性成分的双氯芬酸钠，作为介质的水、低级链烷醇和二醇，作为凝胶剂的羧基乙烯基聚合物和作为中和剂的弱碱性物质。该发明的用于外部施用的凝胶制剂具有良好稳定性和使用时的良好感觉并且通过皮肤吸收显示优异抗炎性和镇痛药效果。

EP 488,089公开局部施用的双氯芬酸制剂，其与压缩气容器中推进剂气体一起包装，并且能够自其借助推进剂气体通过雾化器起泡并作为含双氯芬酸的沫状物递送。

EP 600,395公开抗炎和镇痛凝胶制剂，其包含双氯芬酸或其盐，二元酸、低级醇与非离子聚合物或非离子聚合物的混合物的酯，所述非离子聚合物或非离子聚合物的混合物选自(a)1.5-4％重量的具有分子量500000或更高的羟基丙基纤维素，(b)2-4％重量的具有分子量1250000或更高的羟基乙基纤维素，和(c)1.5-4％重量的具有分子量500000或更高的羟基丙基纤维素和具有分子量1250000或更高的羟基乙基纤维素的混合物，并且具有的粘度为5000-35000cps而屈服值为5达因/cm2或更高。

EP 788,794公开外用制剂组合物，比如液体制剂，霜剂，软膏剂或泥罨剂膏药，其特征在于，所述组合物含有水可溶的双氯芬酸盐比如双氯芬酸钠，水，和脂肪酸二烷基醇酰胺和/或其聚氧乙烯加合物。

EP 834,312公开用于局部治疗炎症和疼痛的基于双氯芬酸或其盐的药物，含有至少一种溶剂和至少一种增溶剂。所述溶剂是水、二甘醇一乙基醚和任选地C2-6多元醇及其聚酯，其酯和醚，以及甘油酯和/或其乙氧基化衍生物的混合物。所述增溶剂是至少一种磷脂。