[发明专利]新依泽替米贝制剂

说明书

发明领域

本发明涉及新的依泽替米贝(ezetimibe)制剂，以及包含它们的药物制剂。

背景技术描述

依泽替米贝的化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，属于一类选择性抑制胆固醇和相关植物甾醇类的肠吸收的降脂化合物。

该药物具有良好耐受性，并且是有效的总C(总胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、Apo B(载脂蛋白B)和TG(甘油三酯)降低剂，在血管事件例如动脉粥样硬化的二级预防中有益处。另一方面，依泽替米贝增加高胆固醇血症患者的HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)或“好胆固醇”。

美国专利7,030,106 B2主张由依泽替米贝和作为赋形剂的乳糖一水合物(填充剂)、微晶纤维素(填充剂)、聚维酮(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、十二烷基硫酸钠(表面活性剂)和硬脂酸镁(润滑剂)组成的药物组合物。EP 1 849 459 A1描述了包含与至少一种亲水性赋形剂共碾磨的依泽替米贝的组合物。与糖或多糖、通常为淀粉一起共碾磨，以获得小于或等于约25μm、优选小于或等于10μm、更优选小于或等于约5μm的d(0.9)的依泽替米贝粒径。

更多的背景技术描述于Kosoglou T.等人，Clin Pharmacokinet 44(2005)467-494；Christensen L.H.等人，Drug Dev Ind Pharm 20(1994)2195-2213；Inghelbrecht S.等人，Int J Pharm 171(1998)195-206；Physicians′Desk Reference，第61版，Thomson PDR，NJ，USA，2007，第2120-2125页；和Sharma S.等人，Pharm Sci Tech 6(2005)618-625中。

发明概述

本发明的目的是提供改进的依泽替米贝制剂的方法。

一方面，本发明提供了依泽替米贝制剂，其包含初始颗粒(primary particle)形式的依泽替米贝和颗粒形式(particulate form)的亲水性赋形剂，所述亲水性赋形剂吸附有依泽替米贝颗粒。

根据另一方面，本发明提供了依泽替米贝制剂，其包含与至少两种亲水性赋形剂类型组合的依泽替米贝，其中一种亲水性赋形剂类型是淀粉，另一种亲水性赋形剂类型选自包括单糖、二糖和纤维素物质的糖。

根据又一方面，本发明提供了依泽替米贝制剂，其包含与最多8wt.％、优选最多6wt.％、更优选最多4wt.％、例如0.5～4wt.％的水或水性液体，或与最多10wt.％、优选1～10wt.％选自液体物质的非水性赋形剂混合制粒的依泽替米贝。

根据再一方面，本发明提供了依泽替米贝制剂，其包含与固体溶液剂(solid solution agent)混合在固体溶液中的依泽替米贝。

根据本发明的具体实施方案，用于生产依泽替米贝制剂的方法在不存在制粒液体下或在存在有限量的最多8wt.％的水或水性液体下、或在存在有限量的最多10wt.％的非水性液体下使用干法制粒，或使用依泽替米贝的固体溶液形成法。

根据另一方面，本发明提供了药物制剂，其包含根据上述方面中任一个的依泽替米贝制剂，或包含由前述特定生产方法获得的依泽替米贝制剂。

本发明的另一方面是根据上述方面的任何制剂或上述药物制剂用于预防或治疗胆固醇相关疾病的用途，或通过施用降胆固醇量的所述制剂或作为其中的活性剂存在的依泽替米贝的治疗方法。

发明描述以及发明的优点和优选实施方案的描述

为了自由流动、粘合粉末和压缩特征之间的良好平衡，以及生产依泽替米贝制剂、最终生产包含它们的药物制剂，分别单独或组合的本发明的方面、有利特点和优选实施方案有助于提供改进的依泽替米贝制剂，从而能使依泽替米贝具有良好的化学和物理稳定性以及当以单一单位剂量形式如片剂配制时具有良好的溶出性质和可接受的硬度水平。

以下给出进一步的描述，参考优选的实施方案和有利的特点、特征和效应，它们是为了示例目的而提供，并不意图限制本发明的范围。