[发明专利]使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗化疗化合物的造血防护

说明书

相关申请

本发明公开的主题基于于2008年10月1日提交的美国临时申请61/101,841并要求其权利；其公开以其整体通过援引纳入本文。

政府权利

本发明公开的主题利用由National Institutes of Health经National Institute on Aging和National Cancer Institute拨款的Grant Nos.RO1AG024379-01和K08 CA90679美国政府资助得以完成。因此，美国政府享有本发明公开的主题的某些权利。

技术领域

本发明公开的主题涉及保护健康细胞免受因细胞毒性化合物如DNA损伤性化合物导致的损伤的方法。具体地，本发明公开的主题涉及向已暴露于、正在或将暴露于、或者有风险暴露于细胞毒性化合物的对象给药的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)抑制剂的保护作用。

缩写

背景技术

化疗是指为了消除癌细胞和肿瘤而使用细胞毒性(例如DNA损伤性)药物，例如，但不限于白消安、环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、泰索帝、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂或苯丁酸氮芥。化疗化合物对正常的、快速分裂的细胞往往是非特异性的，并且具有毒性，特别是在高剂量下。这通常在进行化疗的患者中产生各种副作用。

骨髓抑制(骨髓中血细胞生成严重降低)是此类副作用之一。它的特征是骨髓抑制(贫血、中性白细胞减少症、粒细胞缺乏症和血小板减少)和淋巴细胞减少。中性白细胞减少症的特征是循环嗜中性粒细胞数的选择性降低和对细菌感染的易感性提高。在美国，贫血(红细胞或红血球数、血红蛋白量或红细胞压积(通过测定血细胞比容表征)降低)影响约67％的接受化疗的癌症患者。参见BioWorld Today，第4页，2002年7月23日。化学治疗剂的细胞毒性限制可用药的剂量，影响治疗周期并且严重危及癌症患者的生活质量。血小板减少症是血小板数降低伴有出血易感性增高。淋巴细胞减少症是化疗的常见副作用，其特征是循环淋巴细胞(也称为T-细胞和B-细胞)数量降低。淋巴细胞减少症患者易受到多种感染。

小分子已用来减轻某些化疗化合物的一些副作用。例如，亚叶酸已用来缓解甲氨蝶呤对骨髓细胞和对胃肠道粘膜细胞的效应。氨磷汀已用来减轻接受烷基化的或含铂的化疗剂的患者的中性白细胞减少症相关的发热和粘膜炎的发病。此外，右雷佐生已用来提供对于蒽环类抗癌化合物的心脏保护。不幸的是，许多化疗保护剂例如右雷佐生和氨磷汀在相伴给药时存在可能降低化疗效力的问题。

其它化疗保护治疗，特别是化疗相关的贫血和中性白细胞减少症的化疗保护治疗，包括使用生长因子。造血生长因子可在市场上以重组蛋白的形式得到。这些蛋白包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及它们用于治疗中性白细胞减少症的衍生物，以及红细胞生成素(EPO)及其用于治疗贫血的衍生物。但是，这些重组蛋白费用昂贵。此外，EPO在癌症患者中具有显著的毒性，在几个大型随机试验中，致使血栓形成、复发和死亡增加。G-CSF和GM-CSF可以增大继发性骨髓病症例如白血病和脊髓发育不良的后期(在治疗后＞2年)风险。因此，它们的使用受限，并且不是所有有需要的患者易得的。另外，虽然生长因子可以加速一些血液细胞系的恢复，但是不存在治疗对血小板、巨噬细胞、T-细胞或B-细胞的抑制的疗法。