[发明专利]含有修饰型超氧化物歧化酶的吸入剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有超氧化物歧化酶的吸入剂，详细地说，本发明涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下有时简记为PC-SOD)作为有效成分的、特别用于治疗间质性肺炎等肺疾病的吸入剂。

背景技术

超氧化物歧化酶(以下有时简记为SOD)是1965年由Huber等人从牛的血液中作为抗炎蛋白提取出的生理活性蛋白质，已明确其可以特异性地清除作为活性氧之一的过氧化物阴离子(O₂^-)。在生物体内，活性氧主要从嗜中性白细胞、巨噬细胞等吞噬细胞中释放出来用于杀菌，而且通常相对于过量的活性氧，存在以SOD为首的各种抗氧化物质，从而防御活性氧对正常细胞造成的伤害。

但是，如果活性氧超过SOD等抗氧化物质所产生的抗氧化能力而过量存在的话，则在其附近存在的物质(特别是细胞膜)会受到活性氧的攻击，出现各种病态。事实上，活性氧被证明其具有强有力的组织损伤性以来，人们已经解明活性氧是炎症、过敏、缺血再灌流所致的组织损伤；抗癌剂所致的肺纤维症；等多种病态的发生-恶化因子。

在这种状况下，人们发现了特异性地清除活性氧的SOD，并对其临床应用的可能性广泛进行了研究。本发明人等也对SOD的临床适用性做了深入研究，在研究过程中认识到，为了提高SOD的临床效果，重要的是，抑制SOD从肾脏排泄以维持其在血中的浓度、以及提高其与细胞膜的亲和性从而将存在于细胞膜上的过剩的活性氧清除，并且，本发明人研究了各种修饰型SOD，提出了卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)(专利文献1、专利文献9)。

该PC-SOD是利用基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后使每1分子SOD(二聚体)上化学键合平均4分子的卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物：PC)而得到的卵磷脂化SOD。PC-SOD对细胞膜具有高亲和性，在病变部位确认到针对作为发病因子的缺血-再灌流障碍、蒽环系抗癌剂所诱发的心肌症等活性氧参与的疾病具有较高治疗效果，已经提出了以该PC-SOD作为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗病毒剂(专利文献3)、狼疮性肾炎治疗剂(专利文献4)、伴随脑血管障碍的功能障碍改善剂(专利文献5)、抗纤维化剂(专利文献6)或抗过敏疾病处置剂(专利文献7)、烫伤治疗剂(专利文献8)等各种方案。

另外，肺炎是病原体侵入肺泡区域发生增殖并引起生物体反应的感染症，另一方面，间质性肺炎是以肺泡壁为主要病变部位(以肥厚、细胞浸润、纤维化为主要特征)并且延长炎症-纤维化的疾病。该间质性肺炎分为原因已明的间质性肺炎和原因未明的间质性肺炎，是一种难治愈的疾病，该疾病由炎症导致细胞、胶原蛋白等增加，肺泡壁增厚，氧的摄取量减小，从而陷入气促憋闷的状态(呼吸困难)。

间质性肺炎中也有暂时性的间质性肺炎，但大多数情况下肺硬化慢慢地发展，进而不可逆性恶化，肺变硬，发展为不能维持呼吸的肺纤维化症。

在该间质性肺炎中，特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pueumonias：IIP)并不是一种疾病，而是原因不明的间质性肺炎的总称，该病名与美国的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis：IPF)基本上为同义词。在日本，特发性间质性肺炎是1981年由间质性肺疾病调查研究班推荐使用的病名，其症状大多缓慢发展，但有时产生急性恶化，无论哪种情况均为预后不良，大多濒临死亡。

现在，在日本，作为临床病理学上的疾病单元，特发性间质性肺炎被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎等。

特发性间质性肺炎的原因尚不明，据推测，肺的纤维化除多种基因背景以外，还与炎症、免疫相关。

近年来，已知间质性肺炎作为抗癌剂的副作用而发病，特别是作为吉非替尼(Gefitinib)的严重副作用，间质性肺炎成为了问题。

不管怎样，过氧化物阴离子等活性氧、铁络合物均参与伴随间质性肺炎发病的细胞毒性作用的诱导或过敏反应的诱发，因此可以认为，通过利用SOD等清除这些活性氧，抑制这些诱导，其结果能够对间质性肺炎进行治疗。

于是，本发明人立足于上述想法，使用在先提出的细胞亲和性高的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)，研究了针对间质性肺炎患者、以及特发性间质性肺炎患者治疗的效果，结果确认到，该PC-SOD发挥了极为有效的治疗效果。

但是，其效果尚不充分，还需要进一步的改良。