[发明专利]抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌的新的咪唑并吡啶衍生物和其药学上可接受的盐。所述化合物可用于预防和治疗胃肠炎性疾病。在进一步的方面，本发明具体涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和其药学上可接受的盐，涉及用于制备其的方法，涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及涉及所述化合物在制备用于上面指出的医学用途的药物中的用途。

背景技术

可用于消化性溃疡疾病的治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶，从EP0033094、US4450164、EP0204285、US4725601、WO99/55706、WO99/55705、WO03/018582和WO2006/100119和从J.J.Kaminski等人于Journal of Medicinal Chemistry第28卷，876-892，1985和第34卷，533-541，1991的出版物中获知。

胃酸泵(H⁺、K⁺-ATP酶)的药理学综述由Sachs等人在Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol，第35卷，277-305，1995中提出。

发明概述

现在已经发现可用于治疗胃肠炎性疾病，特别是可用于治疗消化性溃疡疾病的新的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。所述取代的咪唑并[1，2-a]吡啶显示了几种有利的性质，如快速起效，高体内效力和/或长的作用持续时间，高溶解度和高溶解速率。由于它们的两性离子特性，这些化合物在酸性和碱性溶液中都形成可溶的盐。

本发明的公开内容

已经令人惊奇地发现新的通式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶作为胃酸分泌的抑制剂是特别地有效的。特别地，本发明涉及通式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶及其药学上可接受的盐，其中取代基R是-CH₂COOH或-COOH。

取决于过程条件，获得中性形式或盐形式的根据式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。这些化合物的中性形式和盐形式都属于本发明的范围。

方法

本发明还提供了用于制备式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法。

用于制备式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法在下文被详细描述。

使用本领域已知的任何适合的方法，例如根据WO02/20523中公开的方法，可获得式II的起始材料2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，其中

a)使商业上可获得的式III的6-氯-5-硝基烟酰氯

与式R¹-OH的醇(其中R¹是烷基，如甲基、乙基、异丙基等)反应以得到下式IV的相应的酯。

反应通常在标准条件下进行。

b)使式IV的化合物与氨反应以得到以下式V的化合物

其中R¹是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。反应通常在标准条件下进行。

c)式V的化合物例如通过使用氢气和氢化催化剂如Pd/C来氢化，以得到式VI的化合物

其中R¹是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。反应通常在标准条件下在惰性溶剂中进行。

d)通过使式VI的化合物与3-氯-2-丁酮或3-溴-2-丁酮在标准条件下在惰性溶剂(如丙酮、乙腈、环己酮和二甲基甲酰胺等)中任选地在碱的存在下反应来制备式VII的咪唑并[1，2]吡啶化合物，其中R¹是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。

e)然后使式VII的咪唑并[1，2]吡啶化合物与式VIII的化合物反应

其中X是溴(Br)或氯(Cl)，以得到式IX的化合物，其中R¹是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。这一反应通常在惰性溶剂(如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醇或二甲基甲酰胺)中任选地在碱(如碳酸钾、碳酸钠或有机胺，如三乙胺)的存在下进行。