[发明专利]使用颗粒状5-氨基水杨酸治疗肠病的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求于2008年10月3日和2008年10月30日分别提交的美国临时专利申请61/102,807和61/109,708的优先权，其全部内容引用在此作为参考。

背景技术

溃疡性结肠炎(UC)是结肠粘膜的原发性的、慢性复发性和多发性(remitting)、非特异的炎性疾病。急性发作的特征为长期腹泻、直肠出血和腹痛。排便体积与疾病严重性直接相关，这是因为随着粘膜炎症的增加，结肠变得越来越难重吸收水和电解质。水和电解质的损失会引起脱水、体重下降和血清电解质紊乱。粘膜的炎症将引起腐蚀，其最终引起直肠出血。随着该疾病的发证，经常引起贫血和血白蛋白减少。粘膜炎症也将引起平滑肌痉挛，其进而引起排便急迫性和里急后重(tenesmus)。全身性表现包括食欲缺乏、体重下降、疲劳、发热、提高的沉降率(sedimentation rate)、关节炎、眼睛发炎、焦虑、心动过速以及肝功能试验(LFT)中的升高。

UC也对受影响个体造成深刻的情绪影响和社会影响。UC的病因学和发病学是多因素的且未被完全理解。一种理论是该疾病是因为粘膜免疫系统的不适当的激活作用导致炎症响应而引起的。不适当的激活作用的理论暗示了遗传倾向和/或环境触发(environment trigger)的作用。

UC最经常报道于北欧和美国；较少报道于中东和南半球；以及在南美洲、亚洲和非洲不常见。年发生率为每100000人10.4至12.0病例，现患病率为每100000人35至100病例。虽然UC在任何年龄发生，发生率高峰为15至25岁以及55至65岁。该疾病的30％以上主要为女性；以及犹太人有较高的发生率。治疗UC的目标是诱导和维持症状的缓解以及改善生活质量。

患有溃疡性结肠炎的受试者可能经历持续数月或数年的缓解期(症状消失的时间段)。然而，大多数受试者的症状最后会复发。主动疗法是当UC症状是活动性时对其进行治疗。维持疗法指的是对受试者进行治疗以使他们保持缓解，从而维持他们的健康处于无疾病或限制疾病的状态中。维持给药疗法必须进行长期的治疗。

口服5-氨基水杨酸(mesalamine)化合物治疗UC的临床功效归因于将完整分子输送至结肠粘膜同时在消化过程中不分解。目前，口服5-氨基水杨酸的治疗基于三种类型的输送系统：(1)一旦药物接触结肠细菌，偶氮连接从而在结肠中释放药物(柳氮磺吡啶(Azulfidine)，胶囊(奥沙拉秦(olsalazine))和巴柳氮；(2)聚合物包衣(5-氨基水杨酸)延迟释放片剂，以提供当消化道中的pH达到所需值时释放药物；以及(3)时间-依赖的释放机制(胶囊)。其他制剂的问题包括制剂在释放5-氨基水杨酸方面的变化，其包括过早释放、药剂过早剧烈剂量(dose dumping)的可能性以及对提高胃pH的条件的敏感性以及引起5-氨基水杨酸的过早释放(例如食物的消化)。

5-氨基水杨酸制剂的实例可参见US专利6,277,412；US专利6,551,620和US公开2003/0133983中。

许多患有肠病(BD)如溃疡性结肠炎、憩室炎、克隆病和炎性肠病的受试者通过目前可得给药方法的可得制剂不能得到以充分地控制。

发明内容

本发明的特征为使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂治疗胃肠道病症的组合物和相关方法，所述胃肠道疾病例如炎性胃肠道病症、肠易激综合征、胃肠蠕动紊乱、功能性胃肠道疾病、胃食管返流疾病(GERD)、克隆病、溃疡性结肠炎和憩室炎、炎性肠病和胃轻瘫。

在一个方面，本文提供了治疗患有胃肠道病症的受试者的方法，其包括向受试者给药有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂；从而治疗受试者。

在一实施方案中，用另外的5-氨基水杨酸制剂先前治疗受试者已失败。

在一实施方案中，胃肠道病症选自：肠易激综合征、胃肠蠕动紊乱、功能性胃肠道疾病、胃食管返流疾病(GERD)、克隆病、溃疡性结肠炎(UC)、活动期UC、缓解期UC、憩室病、炎性肠病和胃轻瘫。

在一实施方案中，有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂包含约0.5至约4g/日。

在一实施方案中，有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂包含约1.5g/日。

在一实施方案中，有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂包含约3g/日。

在一实施方案中，1.5g颗粒状5-氨基水杨酸制剂以四个375mg剂量单位进行给药。

在一实施方案中，受试者维持胃肠疾病的缓解。

在一实施方案中，受试者保持胃肠疾病无复发。