[发明专利]阴离子寡糖轭合物

说明书

技术领域

本发明涉及阴离子寡糖轭合物，其可以用于模拟被称为葡糖胺聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明还涉及该阴离子寡糖轭合物用于探测GAGs的结合性质和研制新的改进生物活性的试剂的用途。本发明还涉及制备阴离子寡糖轭合物的方法。这种阴离子寡糖轭合物可以用于预防和/或治疗疾病特别是炎症呼吸疾病的。

背景技术

天然的和合成的阴离子基于糖的化合物一直被使用着，并被开发用作治疗。这样的化合物的一个公知例子为天然产物肝素，其已经在临床上作为抗凝剂使用超过80年。肝素经过两代的改进使得产物对靶点有更高的选择性和/或特异性。第一种为半合成方法，其生成表现出更高特异性功能的低分子量肝素。第二种方法包括合成的戊多糖，其对靶蛋白具有选择性。然而，合成方法包括大约40个化学步骤，这提高了与这些化合物合成相关的技术难度。

一种克服由肝素和更广义上的GAGs的合成所提出的挑战的方法，已经对准GAG模拟物。一种这样的模拟物为半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在从天然来源轻易获得的小尺寸寡糖与在许多生物系统中生成活性的更大的寡糖和多糖之间存在差异。尤其是，获得含有6个或者更多单糖的寡糖，同时保持结构多样性以及低成本是特别困难的。

仍然持续需要生产出显示更高程度选择性和/或特异性的GAG模拟物，并且其能通过简单、经济的方法生产。

发明内容

发明简述一方面，本发明提供式(Ⅰ)的阴离子寡糖轭合物：

其中：

S¹和S²各自独立表示阴离子寡糖；

x₁表示从1至4的整数；

x₂表示从0至11的整数；

x₃表示从0至10的整数；

x₄表示0或1；和

x₅表示从1至4的整数。

本发明阴离子寡糖轭合物具有显著的结构多样性并能被简单和有效地制备。可以剪裁阴离子寡糖之间的典型的柔性连接子的长度来模拟和/或确定与特定分子靶点互相作用的GAGs部分之间的空间关系，并且从而相应地产生具有高度选择性和/或特异性的GAG模拟物。

在某些实施方案中，x₁和/或x₅是1或2，优选2。在某些实施方案中，x₂表示从0至4的整数。在某些实施方案中，x₃是从2至6的整数，优选2。在某些实施方案中，x₄是1。在某些实施方案中，S¹和S²独立选自麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、木四糖、木五糖、壳四糖和壳五糖，其各自包含至少一个阴离子取代基，例如硫酸盐或磷酸盐取代基。

另一方面，本发明提供制备式(Ⅰ)的阴离子寡糖的方法：

其中：

S¹和S²各自独立表示阴离子寡糖；

x₁表示从1至4的整数；

x₂表示从0至11的整数；

x₃表示从0至10的整数；

x₄表示0或1；和

x₅表示从1至4的整数，

所述方法包括步骤：

a)将每个寡糖转化成阴离子寡糖；和

b)轭合寡糖；

其中步骤a)和b)可以以任一顺序进行。

另一方面，本发明提供式(Ⅰ)的阴离子寡糖在预防和/或治疗疾病，特别是炎症呼吸疾病中的用途：

其中

S¹和S²各自独立表示阴离子寡糖；

x₁表示从1至4的整数；

x₂表示从0至11的整数；

x₃表示从0至10的整数；

x₄表示0或1；和

x₅表示从1至4的整数，

另一方面，本发明提供式(Ⅰ)的阴离子寡糖在分析或筛选中的用途：

其中