[发明专利]HPMA-多西他赛或吉西他滨缀合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含抗癌剂(例如吉西他滨或多西他赛)和/或靶向配体(例如RGDfK、EPPT1肽或叶酸)与N-(2-羟丙基)异丁烯酰胺(HPMA)之缀合物的组合物，以及利用所述组合物将这些缀合物递送至细胞的方法。

背景技术

多西他赛(泰索帝(Taxotere))是最重要的一类新型肿瘤药物的成员之一。然而，其差的溶解性提出了药学上的挑战，且新出现的数据表明了特定的组织暴露特性(例如延长时间的低药物浓度)可增强有益的抗肿瘤机制。由于多西他赛主要的缺点在于其高度亲脂并且几乎不溶于水，因此配制多西他赛制剂所考虑的因素已被广泛地研究。为了临床使用，在共溶剂体系中将其配制和施用。将药物在聚山梨酯-80(USPDI)中以40mg/ml包装。使用前，使用包含13％(V/V)乙醇的水溶液将其稀释到10mg/ml。施用前，将药物在250ml盐水或葡萄糖中进一步稀释，达到0.3-0.9mg/L的终浓度。所述溶液在4小时内使用。一些明显的特有副作用与多西他赛制剂相关。延缓发生的胸腔积液和水肿已在一些病例导致中止治疗。由于与施用紫杉烷(taxane)所需的共溶剂相关的毒性，已经研究了多种替代性的多西他赛组合物，其包括合成多西他赛类似物、包埋到脂质体中和制备聚合物-多西他赛缀合物。关于制备聚合物-多西他赛缀合物，已经提出了一些聚合物，包括聚氨基酸(WO2007/067417)和合成聚合物(例如聚乙二醇(PEG))。

在过去几年中，吉西他滨(Gemzar，一种新嘧啶核苷类似物)已经成为用于胰腺癌患者的标准化疗剂。胰腺腺癌是美国癌症死亡的第四大原因。全国每年新诊断28,000例病例。化学疗法和放射疗法在很大程度上无效，甚至在可能为治愈性的手术后也频繁发生肿瘤转移性疾病。该癌症的1年生存率为20％，5年生存率只有1-3％。不多于25％的胰腺癌患者将受益于吉西他滨。很明显，迫切需要对该破坏性疾病的有效治疗。为了提高吉西他滨在癌症患者中的益处，在本发明中首次公开了聚合物-吉西他滨缀合物的新制剂。

基于上述内容，现有技术中仍然需要对多西他赛和吉西他滨的修饰，所述修饰可保持或增加其肿瘤特异性活性，同时降低其毒性。

附图说明

图1为显示HPMA-GFLG-多西他赛(DOC)缀合物在皮下注射了Mia-Paca人胰腺癌细胞之裸鼠中对肿瘤生长的抑制作用的图。有效性表示为作为时间(天)之函数的肿瘤尺寸变化倍数。

图2为显示HPMA-GFLG-多西他赛(DOC)缀合物在皮下注射了HCT116人结肠癌细胞之裸鼠中对肿瘤生长的抑制作用的图。有效性表示为作为时间(天)之函数的肿瘤尺寸变化倍数。

图3为显示HPMA-GFLG-吉西他滨(GEM)缀合物在皮下注射了HCT116人结肠癌细胞之裸鼠中对肿瘤生长的抑制作用的图。效力表示为作为时间(天)之函数的肿瘤尺寸变化倍数。“GFLG”如SEQ ID NO：1所公开。

发明内容

本发明涉及抗癌剂(例如吉西他滨或多西他赛)和/或靶向配体(例如RGDfK、EPPT1肽或叶酸)与水溶性聚合物聚N-(2-羟丙基)异丁烯酰胺(HPMA)的缀合物，以及这些缀合物作为多西他赛或吉西他滨的特异性细胞内载体进入肿瘤血管内的用途。本发明还涉及这些缀合物降低多西他赛或吉西他滨的毒性的用途以及治疗癌症的方法。

在一个实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛或吉西他滨。

在另一个实施方案中，组合物还包含溶酶体可降解的氨基酸序列和寡肽，其包括但不限于Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO：1)、Gly-Ileu-Phe、Gly-Val-Phe、Gly-Gly-Phe、Gly-Gly-Phe-Phe(SEQ ID NO：2)、Gly-Ileu-Tyr、Phe、Gly、Gly-Gly、Ala、Ser、Gly-Phe、Gly-Leu-Phe、Gly-Phe-Phe、Gly-D-Phe-Phe、Ala-Gly-Val-Phe(SEQ ID NO：3)、Gly-Gly-Val-Phe(SEQ ID NO：4)、Gly-Phe-Tyr、Gly-B-Ala-Tyr、Gly-Lue、Gly-Phe-Gly、His-Ser-Ser-Lys-Leu-Gln(SEQ ID NO：5)以及戊二酰-4-羟脯氨酰-Ala-Ser-环六甘氨酰-Gln-Ser-Leu(SEQ ID NO：6)。