[发明专利]端粒酶抑制剂及其使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症及其它增生性病症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及端粒酶抑制剂及其用途。

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2008年10月7日提交的序列号为61/103,430的美国临时专利申请的优先权，通过引用将所述申请的内容全部并入本文。

政府支持

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的分子与细胞生物学部(Molecular and Cell Biology Department，MCB)颁发的No.5 T32 GM007598培训基金的政府支持下完成的。美国政府对本发明持有一定权利。

背景技术

在过去的几年里，癌症药物开发领域取得了显著成果，这些成果主要集中在了解寻找具有选择性和有效性的药物的关键要求和用于分子靶标选择的基本原理(S.L.Mooberry，Drug Discovery Handbook.Wiley-Interscience 1343-1368(2005))。能够嵌入明确定义的蛋白质的疏水袋的、基于小分子的配体仍然被认为是经典的候选药物，而在被称为“可成药的”基因组内，蛋白是最普遍的治疗靶标(A.L.Hopkins，Nat.Rev.Drug Discovery 1，727-730(2002))。然而，目前，相当多的注意力被投向了新型化合物、化学作用和方法的寻找上，所述新型化合物、化学作用和方法可以充分地靶向除蛋白以外的其它重要分子，其中一些分子在传统意义上被认为是难于处理、难以实现或简单地被认为是“不可成药的”。特别地，多年来，尽管RNA在多种细胞过程中发挥了许多作用(例如核酶、核糖开关、miRNA)，它仍被低估为仅仅是遗传信息的携带者。治疗干预本身的可能性激发了对RNA结构和功能越来越多的兴趣，这些可能性包括但不局限于采用传统的(反义)方法和最近的(RNA干扰)方法控制基因表达的可能性。尽管具有挑战性，但旨在利用小分子靶向RNA的努力具有很大的前景，RNA结构所固有的柔韧性和复杂性可以从原则上用作旨在打破RNA功能的新策略的理性设计的基础(J.R.Thomas，Chem.Rev.108，1171-1224(2008))。预期这不仅仅在靶向信使RNA中特别有意义，同时在靶向其它在细胞环境中扮演重要角色的高度结构化的非编码RNA中也特别有意义。过去已有报道称短的寡核苷酸在RNA靶向领域具有相关性质。例如，已证实ODMiR(寡核苷酸导向的RNA错折叠(Oligonucleotide Directed Misfolding of RNA))，可用作抑制I类内含子和大肠杆菌的RNase P的有效方法(J.L.Childs，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99，11091-11096(2002)；J.L.Childs，RNA 9，1437-1445(2003))。

端粒酶是一种专门的核糖核蛋白，它由两个主要组分反转录酶蛋白亚基(hTERT)和RNA组分(hTR)(J.Feng，Science 269，1236-1241(1995)；T.M.Nakamura，Science 277，911-912(1997))及数种相关蛋白构成。端粒酶利用RNA组分中的一段短序列作为模板，指导染色体末端的端粒重复序列(5’-TTAGGG-3’)的合成。端粒酶被认为是人类癌症的几乎通用的标记物，它对端粒长度的影响在避免复制性衰老中发挥了重要作用。然而，事实上，大部分正常体细胞中端粒酶的活性是被抑制的，已经发现在大约90％的人类肿瘤中，端粒酶是被活化的(J.W.Shay，Eur.J.Cancer 33，787-791(1991)；N.W.Kim，Science 266，2011-2015(1994))。

发明内容

本发明的一个目的在于通过提供与人端粒酶RNA组分的CR4-CR5域结合的抑制剂，来提供抑制人端粒酶的方法和组合物。

因此，一方面，提供了端粒酶抑制剂，所述端粒酶抑制剂包含与人端粒酶RNA组分的CR4-CR5域结合的核酸或其类似物。在一种实施方式中，所述与人端粒酶RNA组分的CR4-CR5域结合的核酸是核糖核酸。在另一种实施方式中，所述抑制剂是核酸类似物。在另一种实施方式中，所述核酸类似物是核糖核酸类似物。在优选的实施方式中，所述端粒酶抑制剂与人端粒酶RNA组分的CR4-CR5域的J5/J6环结合。