[发明专利]喹啉衍生物的制备方法

说明书

相关应用

本专利申请要求2008年12月4日申请的第61/201,003号美国临时专利的优先权权益。上述专利的全部内容以引用的方式列于本文中。

发明领域

本公开专利涉及用于调节蛋白激酶活性的化合物的制备方法。更具体地说，本公开专利涉及用于调节细胞活动，如增殖、分化、细胞凋亡、转移和趋化侵袭(chemoinvasion)，的化合物的制备方法。

背景技术

人们对提高癌症治疗药剂的特异性有着相当的兴趣，原因在于如果可以减少给药所带来的副作用，就可实现药物治疗带来的益处。传统上，癌症治疗上的重大进步与通过新的机制发挥作用的治疗药剂的鉴定是紧密联系的。

蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的酶。具体而言，蛋白激酶催化蛋白质中酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化。这种看似简单的作用所产生的结果是令人惊异的；细胞分化和增殖；即细胞周期的所有方面都与蛋白激酶的活性有关。而且，异常的蛋白激酶活性还与诸多失调或异常有关，包括从相对不致命的疾病如牛皮癣到极其严重的疾病如恶性胶质瘤(脑癌)。

激酶调节在治疗上的用途与肿瘤适应症有关。例如，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质肿瘤(GIST)的Gleevec(甲磺酸伊马替尼，东汉诺威诺华制药公司生产，新泽西)通过FDA审批，成功表明通过调节蛋白激酶的活性可以治疗癌症。Gleevec是c-Kit和Abl激酶抑制剂。

细胞增殖和血管生成作为肿瘤生长和存活(Matter A.Drug Disc Technol 2001 6，1005-1024)的两个关键细胞过程，其调节(尤其是抑制)是开发小分子药物的颇具吸引力的目标。抗血管生成疗法代表了一种治疗固态肿瘤和与血管特异表达(包括缺血性冠状动脉疾病、糖尿病视网膜病变、牛皮癣和风湿性关节炎)有关的其他疾病的潜在重要方法。同样，细胞抗增殖药物适于减缓或阻断肿瘤的生长。

与抗血管生成和抗增殖活性有关的小分子调节感兴趣的靶向是c-Met。c-Met激酶是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)一个亚家族的样本成员。RTK包括Met、Ron和Sea。c-Met的表达可在各种细胞类型中发生，包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞。在这些细胞中，受体的激活诱导细胞转移、侵袭、增殖和其他与“侵入性细胞增长”有关的生物活性。因此，通过c-Met受体激活实现的信号转导是肿瘤细胞诸多特征的基础。

c-Met内生配体是肝细胞生长因子(HGF)。HGF是血管生成的有效诱导剂，也叫做离散因子(SF)。HGF与c-Met的结合诱导受体通过自身磷酸化而被激活，导致受体依赖信号的增加，从而促进细胞增长和侵入。已经知道，抗HGF抗体或HGF拮抗剂可以抑制活体内的肿瘤转移(参见Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。

肿瘤生长的进程需要从已有血管向肿瘤中补充新血管、恶性细胞的侵入、粘附和增殖。相应地，c-Met的过度表达已经在各种类型的肿瘤中得到证明，包括乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾脏肿瘤、肺部肿瘤、鳞状细胞髓细胞性白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和恶性胶质瘤。另外，c-Met激酶区域的激活突变在遗传和零星的肾乳头状瘤以及鳞状细胞癌中已经得到证实。(参见：Maulik et al Cytokine & growth Factor reviews 2002 13，41-59；Longati et al Curr Drug Targets 2001，2，41-55；Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23)c-Met的调节适于作为一种治疗癌症和癌症相关疾病的方法。

相应地，存在对合成蛋白激酶调节化合物的需求。

发明概述

在一方面，本公开专利涉及制备化学式为i(1)的化合物的方法：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹和R²均与N原子相连并通过N原子连在一起，形成一个六元杂环烷基；

X¹是H、Br、Cl或F；

X²是H、Br、Cl或F；

s是2-6；

n1是0-2；以及

n2是0-2。

制备上述化合物的有用中间体也已经公开。