[发明专利]用作胆固醇酯转移蛋白抑制剂的环己烷甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及用作胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的新化合物、包含所述新化合物的组合物以及它们的用途。

在第一个方面，本发明提供了式I的化合物，及其药学上可接受的盐

其中

R²是C₁-C₁₀烷基；

R是式II的基团

或-SR¹，其中R¹是氢或C(O)C₁-C₁₀烷基；且

Q是式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的基团

其中X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、卤代-C₁-C₆烷基、卤代-C₃-C₈环烷基、卤代-C₁-C₆烷氧基、卤素、氰基、硝基、酰基或芳基；

A是C-X₁或N；

D是C-X₂或N；

E是C-X₃或N；

G是C-X₄或N；

J是C-X₁或N；

L是S、O或NH；且

M是C-X₂或N；

其中在式IIa中至少一个A、D、E和G是N。

C₁-C₁₀烷基的实例包括1至10个碳原子的支链和直链的一价饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基、异构的辛基、异构的壬基和异构的癸基。

卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。

卤代-C₁-C₆烷基的实例包括其中C₁-C₆烷基的至少一个氢原子被卤素原子例如氟或氯代替的上文所定义的C₁-C₆烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基、五氟乙基和氯二氟甲基。

卤代-C₁-C₆烷氧基的实例包括其中烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子例如氟或氯代替的式O-C₁-C₆烷基的烷氧基基团，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯二氟甲氧基。

C₃-C₈环烷基的实例包括含有3至8个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

卤代-C₃-C₈环烷基的实例包括1-氟环丁基。

药学上可接受的盐的实例包括：(1)酸加成盐，所述盐是与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物存在酸性质子时，其被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换所形成的盐，或与有机碱形成的配合物，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基-葡萄糖胺等。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R²是C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R²是2-乙基-丁-1-基。