[发明专利]预防乳腺癌复发的疫苗

说明书

序列表

本申请包含通过EFS-Web递交且通过参考以其整体并入本文的序列表。所述于2009年12月7日生成的ASCII拷贝被命名为HMJ106PCT.txt，并且其大小为11,473bytes。

政府权益

本发明部分由政府资助完成。政府对本发明具有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请主张2008年12月10日递交的美国临时专利申请号61/121,220的权益，其全部公开内容在此通过引用作为参考。

背景

乳腺癌(BCa)是女性最常见的癌症诊断并且是女性中与癌症相关死亡的第二主导因素(Ries LAG等人(编)SEER Cancer Statistics Review，1975-2003，National Cancer Institute，Bethesda，MD)。过去20年间在乳腺癌治疗中的主要进展使得无疾病生存(DFS)率显著提高。例如，已经将利用对肿瘤相关抗原有反应性的抗体疗法用于阻断特定的细胞过程以减缓疾病进展或者预防疾病复发。尽管近来在乳腺癌治疗上有所进展，但是相当数量的患者最终将死于复发疾病。疫苗由于易于给药，以及因为他们在感染性疾病中观察到的高成功率而是预防、减缓或者抑制复发疾病的发展的引人注意的模型。构建癌症疫苗的基本原理在理论上是直接的。然而实践中，有效的实体瘤癌症疫苗的开发仅存有限的成功。例如，一个尝试给予针对转移性黑色素瘤的肽疫苗的小组仅观察到2.6％的客观反应率(objective response)(Rosenberg SA等人，(2004)Nat.Med.10：909-15)。

对于这一低成功率存在许多可能的解释(Campoli M等人，(2005)Cancer Treat.Res.123：61-88)。例如，即使抗原与特定类型的肿瘤细胞特异性结合，但该肿瘤细胞可以仅表达低水平的抗原，或者它可以位于隐蔽位点或者屏蔽免疫检测。此外，在肿瘤生长时，它们经常通过使抗原脱落而改变它们的抗原谱。同样影响该低成功率的事实是肿瘤细胞可以表达非常低水平产生免疫应答所需的MHC蛋白以及其它的共刺激蛋白。

在晚期癌症患者中存在其它面临针对肿瘤接种疫苗尝试的问题。此种患者趋于具有较大的原发和转移性肿瘤，并且肿瘤内部的细胞由于血流量差而可能不易接近。这与疫苗策略趋于对恶性血液病治疗更成功的观察相一致(Radford KJ等人，(2005)Pathology 37：534-50；以及Molldrem JJ(2006)Biol.Bone Marrow Transplant.12：13-8)。此外，当肿瘤变成转移性的，它们可以产生将免疫抑制因子释放到它们的微环境中的能力(Campoli，2005；以及Kortylewski M等人，(2005)NatureMed.11：1314-21)。转移性肿瘤也已经与外周血淋巴细胞的数量减少以及树突细胞功能障碍相关联(Gillanders WE等人，(2006)Breast Diseases：A Year Book and Quarterly 17：26-8)。

虽然这些因素中的一些或全部可以造成难于开发有效的预防性或治疗性疫苗，但是主要的潜在挑战是多数肿瘤抗原是自体抗原或者与自体抗原具有高度的同源性，并且因此认为其从属于严格的免疫耐受中。因此很明显，许多基于肽的癌症疫苗(具有或没有免疫刺激辅助物)由于低免疫原性以及缺乏特异性而在临床实践上可能注定仅有有限的成功。

在动物实验和乳腺癌患者的临床检测中，基于单抗原的原型乳腺癌疫苗已经略有小成地诱导了可测量的免疫应答。然而，所观察到的免疫应答没有转化成对于通过标准疗法(例如，手术、放射性疗法和化疗)所缓解的疾病复发的临床上显著的保护性免疫。