[发明专利]用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物

说明书

本发明要求2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,287、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,138、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,034、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,050、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,078、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,039、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,143、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,307、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,069、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,293、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,059、2008年11月14日提交的美国临时专利申请61/115,028、2008年11月14日提交的美国临时专利申请61/115,026、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,093、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,046、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,043、和2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,136的优先权，上述美国专利申请中的每一个的全部内容包括所有表格、附图和权利要求在此通过引用并入本文。

背景技术

下文所讨论的本发明的背景技术仅仅为了帮助读者理解本发明，并不认为这是对本发明的现有技术的描述或这构成本发明的现有技术。

肾脏负责从人体排出水和溶解物。肾脏的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血液体积以及调节血压。这样，由于损伤和/或疾病而引起的肾功能损失导致大量的发病率和致死率。肾损伤的详细讨论在Harrison’s Principles of Internal Medicine，17^th Ed.，McGraw Hill，New York，第1741-1830页中提供，其全部内容通过引用并入本文。肾疾病和/或肾损伤可以是急性的或慢性的。急性和慢性肾疾病在下文中描述(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008，47^th Ed，McGraw Hill，New York，第785-815页，其通过引用并入本文)：“急性肾衰竭是肾功能恶化持续几个小时至几天，导致血液中的含氮废物(例如尿素氮)和肌酸酐滞留。这些滞留的物质被称为氮血。慢性肾衰竭(慢性肾疾病)由持续几个月至几年的不正常的肾功能损失而引起”。

急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤突然(典型地在约48小时至1周内检测)降低。这种过滤能力的损失导致由肾正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)废物和非含氮废物产品滞留，尿输出减少或它们两者。报道了ARF并发了约5％的入院率，4-15％的心肺旁路手术以及高达30％的重症监护入院率。ARF可被以因果关系来分为肾前、肾内或肾后。肾内疾病可被进一步分为肾小球异常、管状异常、间隙异常和血管异常。ARF的主要病因在下表中描述，其从Merck Manual，17^th ed.，第222章中得到并通过引用全部并入本文。

在缺血性ARF的情况下，疾病的病因可以分为四个阶段。持续几个小时至几天的起始阶段过程中，肾脏灌注降低演变为损伤。肾小球超滤降低，由于肾小管中的残片过滤流体减少，并且发生了通过损伤的上皮的滤液回渗。肾损伤可在这个阶段通过肾脏的再灌注来介导。起始阶段随后是以连续的缺血性损伤和炎症为特征的延伸阶段，并且起始阶段可涉及内皮损伤和血管充血。在持续1周至2周的维持阶段过程中，发生肾细胞损伤，并且肾小球过滤和尿输出量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞被修复并且GFR逐渐恢复。虽然这样，但是患有ARF的受试者的存活率只有约60％。

由放射性造影剂(也称为对比剂)引起的急性肾损伤和其他诸如环孢霉素、包括氨基糖苷在内的抗生素和诸如顺铂之类的抗癌药物之类的肾毒素引起的急性肾损伤显示出持续几天至约一周的时间。由造影剂引起的肾病(CIN，由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩引起的并且由于产生直接对肾小管上皮细胞有毒的反应性氧类物质而引起。CIN典型地表现为急性(24-48小时内发作)但是在血液尿素氮和血清肌酸酐中可逆的(峰值为3至5天，一周内分解)上升。