[发明专利]抗体制剂

说明书

本发明涉及新的药物制剂，特别是其中的活性成分包含针对人白细胞介素Iβ(IL-1β)的人抗体的新药物制剂，其中所述的人抗体特别是描述于WO 2002/016436的抗体。

抗体，与其他蛋白质治疗剂一样都是复杂的分子，并且由于其在哺乳动物特别是人类中的治疗有效剂量，通常不得不在药物制剂中使用大量的抗体。蛋白质治疗剂的液体制剂应当保留了蛋白质治疗剂的完整生物学活性并保护蛋白质治疗剂的官能团在生产和贮存期限免于降解。蛋白质的降解途径可以涉及化学不稳定性或物理不稳定性。有关如何解决蛋白质治疗剂制剂的不稳定性问题的早期建议包括，冷冻干燥药物产品，然后在施用前即刻或施用前的短时间内重构。然而，为了获得具有有效治疗结果的安全制剂，需要可再现的、稳定的且具有生理活性的重构制剂(reconstituted formulation)。

方便地，蛋白质治疗剂即抗体的液体药物制剂应当是长期稳定的、含有安全且有效量的药物化合物。对于蛋白质治疗剂的液体制剂，长期意识到的问题是聚集，其中蛋白质分子物理上粘连在一起，例如，导致不透明的不溶性物质或沉淀的形成，其可能显示出不期望的免疫反应。此外，由聚集形成引起的主要问题是在施用期间制剂可能堵塞注射器或泵，并使得其对患者是不安全的。

因此，对于包含蛋白质治疗剂，特别是包含长期稳定的、在高抗体浓度时无聚集的抗体的制剂存在需求。本发明通过提供包含抗体、无蛋白质聚集物、稳定且具有足够的低黏度，并因此适用于给哺乳动物特别是人类受试者施用的新制剂满足了上述需求。

人白细胞介素-1β(IL-1beta或IL-1β或者白介素-1β在本文中具有相同的含义)是介导大范围免疫和炎症应答的有效免疫调节物。IL-1β的不适当或者过量产生与多种疾病和病症，例如败血病、败血性休克或内毒素性休克、过敏症、哮喘、骨流失、局部缺血、中风、类风湿性关节炎和其他炎性疾病的病理学有关。已经建议将针对IL-1β的抗体用于治疗IL-1介导的疾病和病症；参见例如，WO 95/01997及在其介绍部分中的讨论和WO 02/16436，所述文献的内容在此引用作为参考。

用于本发明制剂的特别优选的针对IL-1β的抗体是如在下文Seq.Id.No.1和Seq.Id.No.2中所述的ACZ885抗体，或者是其保留了对抗原的亲和力的功能性片段，例如F(ab)2、Fab、scFv、VH结构域、CDR。

本发明的一个目的是提供贮藏和递送时稳定的抗体制剂。根据本发明，稳定的制剂是贮藏时，在其中的抗体基本上保留了其物理和化学稳定性和完整性的制剂。例如，在液体制剂的情况下，冷冻干燥和贮藏或贮藏后产物相关物质和杂质的范围是约2-5％，优选地2-3％。可以使用生物活性测定法测量抗体制剂的稳定性，并且其中贮藏时的生物活性是初始活性的约80-125％。使用在下文实施例部分中所述的遗传修饰细胞系，在报告基因测定法中测量贮藏时本发明制剂中抗体的生物活性。

另外的目的是提供适用于皮下施用的稳定的液体抗体制剂。优选地，该液体制剂也适用于冷冻干燥和随后的重构。提供至少将在施用给哺乳动物，特别是人类受试者的时间期间稳定的制剂也是本发明的目的。

一般而言，优选地是使用小体积的药物制剂用于皮下注射(最大量通常为1.0mL-1.2mL)。在包含抗体的制剂，例如高剂量的抗体疗法的情况下，皮下施用需要高浓度抗体制剂(例如，50mg/ml-150mg/ml或者更多)。由于需要高的抗体浓度，所以给包含抗体的制剂提出了与抗体的物理和化学稳定性、聚集物的形成相关的挑战，以及在抗体制剂的生产、贮藏和递送方面的困难。

蛋白质制剂增加的黏度具有来自加工的负面影响，例如液体通过药物递送例如以高黏度递送给患者的可处理性，液体制剂不再能轻易地通过针管，这造成了患者的不适；注射持续时间；自动注射器的可利用性。此外，作为易于生产、贮藏和施用的前提，希望得到具有适当的低黏度的相对高浓度的抗体制剂。如本文中所用，术语“黏度”可以是“动力黏度”或者“绝对黏度”。通常，动力黏度表示为厘斯(centistokes；cSt)。动力黏度的SI单位是mm 2/s，其是1cSt。绝对黏度表示为单位厘泊(centipoise；cP)。绝对黏度的SI单位是毫帕-秒(mPa-s)，其中1cP＝1mPa-s。

因此，本发明提供了包含IL-1β抗体的并且稳定的且在高抗体浓度无聚集的，而且具有足够的低黏度的制剂。