[发明专利]氨基甲酰基吡啶酮HIV整合酶抑制剂和中间体的合成

说明书

技术领域

本发明包括用于合成具有HIV整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改良。

背景技术

2006年11月2日公开的WO 2006/116764描述了多种化合物及用于制备它们的详细合成方案，该专利在此处通过引用全文并入。尤其，在其79页描述了反应程序，其中式3的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮被溴化为溴吡啶4，然后与甲醇和一氧化碳反应，获得烟酸甲酯5，在几个步骤之后与苄胺反应，产生含有酰胺侧链的吡啶10。因此，酰胺侧链在第80页16到17-1示出的反应中在产生式（I）的最终产物的Z¹Z²环之前处于原位。

第二反应程序描述在WO 2006/116764的第113页，其中使吡咯烷化合物102缩合成三环化合物103，其然后溴化以产生溴化合物104，其然后与苄胺反应，以产生其中含有酰胺侧链的三环化合物105。因此，该溴化在其中产生式（I）的最终产物的Z¹Z²环之后发生。

N-甲氧基-N-甲基酰胺类可以通过芳基溴的Pd催化的氨基羰基化来制备，如由J.R. Martinelli等人在Organic Letters, 第8卷，第21号，第4843-4846页(2006)中所述的。如由J. Albaneze-Walker等人在Organic Letters, 第6卷，第13号，第2097-2100页 (2004)中所述的，溴苯胺类和溴茴香醚类被转化成酯类。

发明内容

本发明提供了制备方法，其利用如在WO 2006/116764中阐述的具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造中的早期溴化步骤。该溴化提供用于将酰胺侧链连接在吡啶酮环上的离去基团。

具体实施方式

本发明提供了合成下式（AA）、（BB）或（CC）的吡啶酮化合物的方法：

包括以下步骤：

P-1) 将下式(I-I) 的化合物溴化，以产生下式(II-II)的溴化合物：

其中：

R是–CHO、–CH(OH)₂、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OH)-CH₂OH或–-CH(OR⁵)(OR⁶)；

P¹ 是H或羟基保护基；

P³是H或羧基保护基；

R⁴是低级烷基；

R⁵和R⁶ 独立地是低级烷基，或者R⁵和R⁶ 能够是低级烷基并且连接以形成5、6或7元环，

以及

P-2) 用反应剂2,4-二-氟苯基-CH_2-NH₂和一氧化碳产生2,4-二-氟苯基-CH₂-NH-C (O)-侧链。

术语“低级烷基”，单独或与任何其它术语结合，是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，正己基等。

术语“低级环烷基”是指任何化学稳定构型的由 3-6个碳组成的饱和或部分饱和的碳环。适合的碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。

术语“低级烯基”，单独或与任何其它术语结合，是指具有1-2个碳-碳双键的直链或支链烷基。烯基的实例包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。

术语“低级亚烷基”是指直链或支链二价烃基，优选具有1-6个碳原子，除非另有规定。在这里使用的“亚烷基”的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，异亚丁基等。

术语“低级亚烯基”是指直链或支链的一个或两个碳-碳双键的二价烃基。

术语“低级烷氧基”指烷基醚基，其中术语“烷基”如以上所定义。适合的烷基醚基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。