[发明专利]哌嗪盐及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及新的反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物及其制备方法。 

背景技术

根据本发明的反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物是制备作用于D₃/D₂受体的大量化合物的关键中间体。类似的化合物描述在匈牙利专利说明书No.P0103988和P0302451及Bioorg.Med.Chem.Lett.EN；7；18；1997 2403-2408中。 

匈牙利专利说明书No.P0103988公开了一种制备反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐的反应路线。根据在实施例1中描述的制备方法，将2，3-二氯苯基-哌嗪和反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醛溶解，并在三乙氧基硼氢化钠的存在下，在二氯甲烷中偶联，得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。然后，根据在实施例2中描述的方法，在乙酸乙酯中，用盐酸除去保护基。反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-氨基甲酸叔丁酯或反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-胺二盐酸盐的产率数据都没有描述。 

上述方法的缺点是当由相应反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸酯制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醛时，该反应可以在低于70℃的温度下进行，而产率仅55％(Stemp等人，J.Med.Chem.2000.Vol.43，No.9，p.7878-7885)。然而，使用上述操作温度和非常危险的二异丁基氢化铝意味着工业规模存在技术问题，因此，该反应只可以在附加设备中和在极端条件下 进行。 

公开在上述提及的Bioorg.Med.Chem.Lett.EN；7；18；19972403-2408文献中的方法由八个反应步骤组成，化合物仅仅被一般性提及，而没有任何表征特征。八个步骤的方法似乎很麻烦、花费高且很危险，特别是以工业规模进行时。 

我们的目标是提供一种安全和工业规模容易控制的制备反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺关键中间体的方法，通过该方法可以经由简单反应步骤以良好的产率制备，而没有使用极端的反应条件和附加设备。 

发明概述 

在我们的试验过程中，我们令人惊奇地发现，从反式2-{1-(4-N-[叔丁氧基羰基]-氨基)-环己基}-乙酸酯开始和使用根据本发明的经济方法，可以通过四个容易进行且经济的合成步骤以高纯度按工业规模制备反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物，其中进行的所有步骤都可以具有良好的产率。 

在第一个反应步骤中，通过使用硼氢化钠和三氯化铝，定量地将反式2-{1-(4-[N-叔-丁氧基羰基]-氨基)-环己基}-乙酸酯转化成反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基]]-氨基]-环己基}-乙醇。在接下来的反应步骤中，使在步骤1中获得的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇与甲磺酰氯反应，得到甲磺酰酯(mesylester)，然后在酸结合剂的存在下，该甲磺酰酯与2，3-二氯苯基哌嗪反应。在最后的步骤中，在简单反应条件下，在40-100℃的温度下，在水/盐酸/甲醇的混合物中，除去保护基，以非常高的纯度和良好的产率得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物。 

发明详述 

在第一个反应步骤中，使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]- 环己基}-乙酸酯转化成反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇。本领域技术人员熟知上述反应可以只在低温(-40℃)和在非常危险的氢化铝锂的存在下进行。在我们的试验中，我们令人惊奇地发现，当在0-30℃、优选5-25℃的温度下，在硼氢化钠和三氯化铝的存在下，在醚溶剂(例如THF)中进行该反应时，以几乎定量的产率获得反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇。