[发明专利]1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的新多晶型物

说明书

发明领域

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(在下文中称为化合物I)的新的多晶型物、包含所述多晶型物的药物组合物、形成所述多晶型物的方法和该多晶型物在医疗中的用途。

发明背景

鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式是重要的。

此外，在口服药物组合物的制备中，药物以给药至患者后提供可靠的和可重现的血浆浓度的形式存在是重要的。

药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是特别重要的因素。理想的是，药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如其化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度)的明显变化。

此外，能以尽可能化学纯的形式提供药物也是重要的。

已知无定形药物物质在这方面会存在一些问题。例如所述物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现所述物质是不稳定的和化学上不纯的。

因此，技术人员应该理解：如果药物可以以稳定的晶形得到，许多上述问题可以得到解决。因此，在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，以基本上结晶和稳定形式提供药物(在可能时)是重要的。然而，应当指出的是所述目标不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常是不可能预测化合物(化合物本身或盐形式)的结晶行为会是什么样的。这仅能根据经验进行测定。

将WO2004/103306的全部内容引入文中作为参考，其公开了一系列能抑制EDG受体的化合物。WO2004/103306教导该文中公开的化合物是用于治疗一些淋巴细胞介导的疾病如移植排斥、自身免疫疾病和癌症的潜在有用物质。在WO2004/103306的第13页第9行至第14页第3行描述了所有可能病患的名单。WO2004/103306中公开的一个具体化合物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示：

化合物I

然而，WO2004/103306中未公开化合物I的任何晶形。

发明内容

我们已发现了化合物I的游离碱的一种晶形，即晶形A，该晶形拥有使其成为药物研发的潜在侯选物的有益的药物特性(如溶解度和溶出度)。

因此，根据本发明的第一个方面，提供了化合物I的晶形A。

化合物I的晶形A的特征在于其提供基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。

表1中显示了化合物I的晶形A的最显著的X-射线粉末衍射峰：

表1-化合物I的晶形A的最重要的峰

＊按照下述指定峰强度：弱＝最强峰强度的1％-19.9％；中等＝最强峰强度的20％-79.9％；和强＝最强峰强度的80％及以上

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝18.2°或20.9°有至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝18.2°和20.9°有特征峰的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝7.7°、14.3°、18.2°、20.9°或24.5°有至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝7.7°、14.3°、18.2°、20.9°和24.5°有特征峰的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约上述表1中所列的值处有特征峰的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有与图1所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。