[发明专利]用于靶向树突细胞的组合物

说明书

本发明涉及用于靶向树突细胞的组合物。特别地，本发明涉及用于疫苗接种的组合物，其包括包含抗原和树突细胞靶向分子的膜囊泡（membrane vesicles）。适当地，树突细胞靶向分子是与DC-SIGN结合的分子。本发明进一步涉及包含此类抗DC-SIGN分子的用途、制剂、组合物和装置。

发明背景

恶性黑素瘤是造成79％的皮肤癌相关死亡的原因，尽管事实是它仅占所有皮肤癌的4％ [1]。澳大利亚和新西兰具有黑素瘤的最高发病率和死亡率，并且据报道它的发生日趋严重[2]。

恶性黑素瘤起因于黑色素产生细胞（黑素细胞）中的突变。因为黑素细胞主要在皮肤的表皮层中发现，所以它因此是原发性黑素瘤病变的最常见场所[3]。原发性病变还可以在其中发现黑素细胞的非皮肤部位出现，例如口腔粘膜、鼻咽、鼻旁窦、气管支气管树、女阴、阴道、肛门、泌尿道、中枢神经系统和眼[4]。分期系统用于测量疾病的程度和严重性，其基于原发性肿瘤的检查和传播程度。因为仍未鉴定出用于筛选目的的可靠血液标记，所以诊断依赖于通过体格检查和放射学技术获得的测量。这些测量用于确定总体分期（第0期到第IV期）和患者预后。较早期（0、I和II）显示无原发性肿瘤的传播，并且具有非常良好的预后。这些较早期主要基于侵入性肿瘤的深度进行区分。当原发性肿瘤已转移至淋巴腺或周围组织但未转移至远侧淋巴结或其他器官时，患者诊断为第III期。当黑素瘤已传播至一个或多个远侧器官或一个或多个远侧淋巴腺时，诊断为疾病的第IV期[5]。因为较早期的黑素瘤一般是无症状的，所以到患者诊断时，癌症一般处于晚期（第III或IV期），并且因此预后不良。

皮肤黑素瘤的早期检测以及随后的合适干预对患有黑素瘤的患者的预后具有极大影响。当在第0-II期检测出时，推荐治疗是通过手术去除原发性肿瘤、原发性肿瘤周围的皮肤和肉(flesh)。当状况在其过程中早期被识别并且原发性治疗用手术去除时，97％的患者显示无该问题的复发。因为不完全切除的肿瘤具有高复发率，并且因为具有复发病变的患者具有较低的长期治愈率，所以重要的是去除整个肿瘤[6]。在诊断时肿瘤的侵入深度最精确地预测患有黑素瘤的存活：与黑素瘤相关的存活率与其在诊断时的深度反相关。当原发性黑素瘤已更深入地侵入时，执行信号结（sentinel node）活组织检查用于疾病的更精确分期，并且有助于测定关于另外治疗的需要。

当诊断为较后期（第III和IV期）时，对于恶性黑素瘤存在的治疗选项并不令人满意，并且转移性黑素瘤患者的长期存活是相对罕见事件[7]。对于第III期患者，一般去除测试为黑素瘤阳性的结周围的淋巴结。当患者在医学上不适合于手术或具有因为太广泛而不能切除的疾病时，放射性疗法可以用作手术的替代方案。在手术后具有阳性或闭合边缘或其中至淋巴结的转移增加区域发生的危险的患者中也考虑手术后放射性治疗[8]。对于第IV期黑素瘤，标准治疗是使用达卡巴嗪（DTIC）的化学疗法[9]。其他化学治疗药物例如罗莫司汀和福莫司汀也批准用于第IV期黑素瘤[10]。

2种生物疗法已得到FAD批准用于在高危黑素瘤患者的治疗中使用：干扰素α-2b和IL-2。干扰素α-2b开处方为辅助疗法以改变疾病的自然史，并且在某些研究中显示减少具有完全切除的高危恶性黑素瘤的患者的复发率[11]。然而，治疗需要经过52周时间段的反复施用，这与显著毒性和相当大的成本相关[12]。IL-2是用于患有转移的黑素瘤的患者的免疫治疗剂，并且与~13-17％的低但持续的总体应答率相关（7-9％部分应答和6-8％完全应答）[13，14]。

黑素瘤是免疫原性癌症。大量肿瘤浸润淋巴细胞通常在黑素瘤患者中天然发现，并且许多研究已报道黑素瘤细胞表达可以诱导黑素瘤特异性T细胞和抗体应答的抗原[15]。这已导致各种黑素瘤疫苗策略的设计，其中一些由全细胞、细胞裂解物、蛋白质和其他特异性肽组成。也已测试了使用先体外后体内（ex vivo）抗原负载的DC的基于树突细胞的疫苗，目的是增强患者对肿瘤的免疫应答。然而，尽管经过15年的研究，但无一已被批准用于在临床试验外使用[16]。

因此，仍需要有效的黑素瘤治疗。

发明概述

在一个方面，本发明提供了包含下述的组合物：

a）一种或多种抗原；

b）抗DC-SIGN免疫球蛋白单一可变结构域；和

c）携带a）和b）的载体。

在一个实施方案中，组合物进一步包含d）免疫调节因子。合适的免疫调节因子例如在WO 2005/018610中描述。合适的免疫调节因子也可以描述为“危险信号”。