[发明专利]S1P受体激动剂的给药方案

说明书

本发明涉及S1P受体调节剂或激动剂的给药方案。更具体地讲，本发明涉及用S1P受体调节剂或激动剂对患有自身免疫疾病或病症例如多发性硬化的患者进行治疗的给药方案。

S1P受体激动剂是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如S1P1至S1P8发信号的化合物。激动剂与S1P受体结合可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和下游信号途径/激酶的活化。

S1P受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了S1P受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，S1P受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫疾病。具体地讲，已经在人类中证实了S1P受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”。Mehling M，Brinkmann V，Antel J，Bar-Or A，Goebels N，Vedrine C，Kristofic C，Kuhle J，Lindberg RL，Kappos L.Neurology。2008年10月14日；71(16)：1261-7；和“Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis”。Kappos L，Antel J，Comi G，Montalban X，O′Connor P，Polman CH，Haas T，Korn AA，Karlsson G，Radue EW；FTY720 D2201研究小组。N Engl J Med.2006年9月14日；355(11)：1124-40.)。

多发性硬化是年轻人神经残疾的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。现有的治疗药物例如干扰素α和醋酸格拉替雷仅有中等效力，因此对于疾病的进展仅显示边缘效应。此外，这些生物学试剂是通过胃肠外给药的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反应和发热症状。因此，在医学上强烈需要一种有效的口服治疗多发性硬化的方法。

S1P受体调节剂或激动剂可产生负性频率作用，即，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720：安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究”，Robert Schmouder，Denise Serra，Yibin Wang，John M.Kovarik，John DiMarco，Thomas L.Hunt和Marie-Claude Bastien。J.Clin.Pharmacol.2006；46；895中所述。施用1.25mg的FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。

作为该副作用的一个结果，S1P调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。

因此，需要减少可由施用S1P受体调节剂或激动剂引起的负性频率副作用，并且仍能保证施用足够的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。

发明概述

现已出人意料地发现，通过按照特定的给药方案施用S1P受体调节剂或激动剂，可降低与施用所述化合物有关的副作用。例如，按照本发明的特定给药方案施用S1P受体激动剂或调节剂可显著降低或者甚至完全消除负性频率副作用。特别是它可避免心率的突然下降。

按照本发明的特定给药方案施用S1P受体激动剂或调节剂还可显著降低或者甚至完全消除服用S1P受体激动剂或调节剂的患者发生房室传导阻滞或心脏停博的风险。

此外，本发明的特定给药方案还允许向在其它情况下风险/获益比可能不太有利的患者类型施用S1P受体激动剂或调节剂。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者、或服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗的患者，例如服用抗心律失常药的患者；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。