[发明专利]抗生素协同作用

说明书

对序列表的引用

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发明背景

发明领域

本发明涉及防卫素类抗生素和β-内酰胺类抗生素之间的协同作用。

背景

抗微生物化合物的可用类型稀少限制了对细菌感染包括涉及抗生素抗性细菌的感染的单一和组合药物处理的范围。因此，抗细菌化疗研究着眼于发现新靶标以供开发新的抗细菌剂。发现新的抗细菌化合物的另一方法是发现抗生素增效剂。抗微生物疗法的协同作用是周知的，并用于描述组合使用抗生素的超加成(supra-additive)活性。举例而言，在处理细菌感染时，已显示组合如青霉素或氨苄西林和链霉素或庆大霉素针对肠球菌感染具有超加成作用。类似地，羧苄西林或替卡西林与氨基糖苷类如庆大霉素或妥布拉霉素在处理铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染时呈现协同作用。一同使用链霉素与四环素的组合疗法比单独使用任一药物更加有效地治疗布氏菌病，而氯霉素加上磺胺的混合物针对由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)引起的脑膜炎更为有效。

本领域已知几种抗细菌防卫素多肽。实例包括菌丝霉素(Plectasin)(参见WO 03/044049)和菌丝霉素的变体(参见WO 2006/131504)。β-内酰胺类抗生素也是一组周知的抗细菌化合物。β-内酰胺是具有杂环结构的内酰胺，由三个碳原子和一个氮原子组成。β-内酰胺环是几种抗生素(如青霉素)的一部分，因此这些抗生素也称为β-内酰胺类抗生素。

之前并未公开防卫素类和β-内酰胺类抗生素的组合，及其治疗用途。

本发明的目的是提供使用防卫素类和β-内酰胺类抗生素的协同组合治疗。

发明内容

我们现已发现防卫素多肽和β-内酰胺类抗生素呈现协同的抗细菌活性。

相应地，本发明提供包含第一抗细菌化合物和第二抗细菌化合物的(协同性)药物组合物，所述第一抗细菌化合物为防卫素，且所述第二抗细菌化合物为β-内酰胺类抗生素或氨基糖苷。

在第二个方面，本发明提供了在人或动物中处理细菌感染的方法，包括以处理所述细菌感染的有效量向需要这种处理的人或动物施用第一抗细菌化合物和第二抗细菌化合物，所述第一抗细菌化合物为防卫素且所述第二抗细菌化合物为β-内酰胺类抗生素或氨基糖苷(a beta-lactam antibiotic or anaminoglyeoside)。

发明详述

定义

抗细菌活性：术语“抗细菌活性”于本文定义为一种能够杀死细菌细胞或抑制细菌细胞生长的活性。在本发明的上下文中，术语“抗细菌”旨在意指有杀细菌和/或抑制细菌的效果，其中所述术语“杀细菌”应理解为能够杀死细菌细胞；而其中所述术语“抑制细菌的”应理解为能够抑制细菌生长。当细菌细胞的生长受抑制时，细胞处于非生长状态，即其无法繁殖。

在优选的实施方案中，术语“抗细菌活性”定义为针对链球菌(Streptococci)(优选肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))或葡萄球菌(Staphylococci)(优选金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的杀细菌和/或抑制细菌活性。

就本发明而言，抗细菌活性可根据由Lehrer等，Journal of ImmunologicalMethods，Vol.137(2)pp.167-174(1991)所述的方法测定。或者，抗细菌活性可根据来自CLSI(临床和实验室标准学会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute)；之前称为国家临床与实验室标准委员会(National Committee ofClinical and Laboratory Standards))的NCCL S指南测定。

将具有抗细菌活性的化合物以浓度为500μg/mL；优选浓度为250μg/mL；更优选浓度为100μg/mL；甚至更优选浓度为50μg/mL；最优选浓度为25μg/mL；且特别是浓度为10μg/mL的所述具有抗微生物活性的多肽在相关微生物生长底物中于37℃温育24小时后(优选16小时后，更优选8小时后，最优选4小时后，且特别是2小时后)可具有将肺炎链球菌(ATCC 49619)的活细胞数减少至1/100的能力。